Ensayos preclínicos "in vitro" con células endoteliales, como aproximaciones terapéuticas farmacológicas para la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT)

Resum

La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT) es una enfermedad vascular autosómica dominante caracterizada por aparición de hemorragias nasales recurrentes (epistaxias), manchas cutáneas de color púrpura (telangiectasias) y malformaciones arterio-venosas en órganos internos. Es considerada una enfermedad rara con una prevalencia de 1/5.000-1/8.000. La HHT está causada, en un 90% de los casos, por mutaciones en los genes Endoglina y ALK1, originando HHT1 y HHT2 respectivamente. Ambas proteínas son componentes del complejo receptor del TGF-?, expresadas fundamentalmente en células endoteliales, e implicadas de una manera importante en Angiogénesis. La disminución de los niveles de estas proteínas conlleva a una señalización defectuosa de TGF-?, alterando la expresión de numerosos genes diana y sus funciones, ocasionando una pérdida de la red capilar, dando lugar a una dilatación del vaso y como consecuencia una mezcla de sangre arterial y venosa. En la actualidad no existe curación de la HHT, existiendo medidas paliativas que ayudan a mejorar la calidad de vida. En el presente trabajo se ha buscado fármacos que de una manera u otra puedan disminuir la sintomatología de la HHT. Por un lado se han ensayado fármacos para compensar la haploinsuficiencia de Endoglina y/o ALK1 en los pacientes para una mejora de la señalización de TGF-? encontrando que, compuestos como Raloxifeno, Estriol, N-acetilcisteína o Tacrolimus aumentan la expresión de uno de los dos genes o de ambos. También se ha realizado el estudio de fármacos antiangiogénicos que puedan disminuir la vasculatura anormal de los pacientes como Genisteína, Resveratrol o Propranolol, disminuyendo éstos la Tubulogénesis in vitro, o la migración celular necesaria en la angiogénesis. Con fármacos que cumplieran estos requisitos se detendría la progresión de las telangiectasias en la mucosa nasal y gástrica y se evitarían los sangrados, bien mediante normalización de la vasculatura o bien por la inhibición de la formación de estos vasos.