Efecto de la ciclofosfamida sobre la actividad supresora antitumoral de las células supresoras naturales

Resumen

La inmunoterapia adoptiva con ciclofosfamida (Cy) incrementa la resistencia del huésped contra el crecimiento tumoral. Los estudios desarrollados para aclarar su mecanismo son todavía confusos. Los resultados de esta tesis demuestran que en la existencia de este sinergismo [Cy y terapia adoptiva sistémica (i.v.) o local (ensayos de Winn)], puede estar involucrado el desarrollo de células productoras de óxido nítrico (NO). La Inhibición de la producción de NO por la NG-monomethyl-L-arginina inoculada en el mismo sitio de implante tumoral resultó en la perdida de la protección adquirida con la terapia con Cy y células inmunes. Los ratones tratados con Cy desarrollaron la acumulación esplénica de precursores mieloides [CDllb, Gr-1, CD31 (ER-MP12), ER-MP20, ER-MP54] que produjeron grandes cantidades de NO después de la activación por señales de linfocitos T (IFN-y mas el ligando de CD40) e inhibieron el crecimiento del tumor in-vitro. Estas células son similares a las células supresoras naturales (NS) encontradas en médula ósea normal. Las células progenitoras mieloides ER-MP54+ y células que expresaron la sintetasa inducible para el NO (iNOs), se encontraron donde se inoculó el tumor en los ratones tratados con la terapia combinada, pero no así en los tratados únicamente con Cy o con células inmunes que no se resistieron al crecimiento del tumor. Los resultados demostraron que la Cy induce la expansión de las células progenitoras mieloides que inhiben el crecimiento tumoral por un mecanismo en donde se encuentra involucrado el NO. Pero tanto la acumulación como la activación de estas células en el sitio de inoculo del tumor parecen depender de la presencia de linfocitos tumor-específicos. De esta manera, se sugiere que la inhibición del crecimiento de las células tumorales podría también darse en otras condiciones en donde la aparición de las células inmaduras se ha visto previa a la inoculación de células T o de la utilización de citocinas derivadas de estas. En este sentido, las células NS también se desarrollan durante la irradiación, la cual es otra condición alternativa al régimen de inmunoterapia adoptiva. En la enfermedad de rechazo injerto contra huésped también se encuentran estas células, y esta enfermedad se asocia con el rechazo contra la leucemia. Igualmente existe un sinergismo entre la IL-2 y la Cy, y esta citocina es capaz de expandir y activar progenitores mieloides. En este trabajo, también se presentan resultados preliminares que apuntan a que la producción de NO media la resistencia antitumoral que se desarrolla tanto en la terapia con la IL-2 y durante la aparición de la inmunidad concomitante, reacción durante la cual la presencia de estas células se ha evidenciado.