Implicaciones biológicas de la biosíntesis de esteroles en tripanosomátidos

Resumen

Las enfermedades protozoarias constituyen en la actualidad un importante problema de salud pública a nivel mundial. Trypanosoma brucei es el agente causante de la enfermedad del sueño y constituye un paradigma en el estudio de la biología y parásitos protozoos de la familia Trypanosomatidae. A pesar de la elevada incidencia e impacto socio-económico de estas enfermedades, el número de fármacos disponibles para el tratamiento es reducido y existen problemas de toxicidad y resistencias. La ruta de biosíntesis de esteroles en tripanosomátidos constituye un atractivo conjunto de dianas de acción farmacológica y compuestos inhibidores de la misma han demostrado su eficacia en la interrupción del crecimiento de distintos protozoos patógenos. Trypanosoma brucei presenta un ciclo de vida digenético; la forma sanguínea del hospedador vertebrado es dependiente de la incorporación de colesterol exógeno para su supervivencia y no presenta cantidades significativas de esteroles de síntesis endógena, mientras que la forma procíclica contiene cantidades significativas de esteroles de tipo ergosta que proceden de la síntesis de novo. Finalmente, evidencias recientes sugieren que en las formas sanguíneas se produce un flujo de carbono a través de la ruta biosintética y que la síntesis de novo de cantidades mínimas de esteroles es necesaria para determinadas funciones celulares. se han estudiado tres enzimas de las etapas tardías específicas de la biosíntesis de esteroles. Los resultados obtenidos muestran que la depleción de la escualeno sintasa (SQS) produce un fenotipo de pérdida de viabilidad que se ve potenciado en ausencia de esteroles exógenos y produce un aumento en la sensibilidad a inhibidores específicos de la ruta, sugiriendo una dependencia de de esteroles que provienen de la síntesis endógena. La reducción de los niveles de la escualeno epoxidasa (SQE) produce un potente fenotipo de pérdida de viabilidad en la forma procíclica y más sutil en la forma sanguínea. Esta inhibición de la proliferación puede ser debida a una acumulación de escualeno o a la disminución de productos finales de la ruta. En cambio, la reacción de alquilación en posición 24, catalizada por la esterol metiltransferasa (SMT) y requerida por esteroles de tipo ergosta, no es esencial para Trypanosoma brucei. Independientemente de los efectos a nivel proliferativo, el bloqueo de la biosíntesis de esteroles produce graves perturbaciones a nivel de ultraestructura y alteraciones en la citocinesis. Por otro lado se ha puesto de manifiesto una distribución dinámica de la ruta implicando varios orgánulos de la célula y que difiere de la de células de mamífero,reflejando la existencia de peculiaridades del metabolismo específicas de estos organismos.