Eficacia y seguridad de la simplificación del tratamiento antirretroviral

Resum

Antecedentes. En el momento actual, la enorme efectividad del tratamiento antirretroviral (TAR) en la Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) ha transformado el pronóstico de esta enfermedad como nunca antes se había conseguido con fármacos en otras enfermedades (1). Se trata de una terapia que consigue el control de la replicación del VIH, y, por tanto, de su carácter patogénico, en virtualmente todos los pacientes. Pero esta eficacia, que se basa en la bien consolidada ‘Triple Terapia’, se consigue a expensas de una intensa y prolongada exposición a los fármacos antirretrovirales. Y esto conlleva un importante potencial tóxico, que, gracias también a la paulatina minimización de la toxicidad grosera de estos fármacos, se despliega habitualmente de forma silente o invisible, pero que se acumula en el tiempo, acelera el proceso de envejecimiento y facilita la emergencia de comorbilidades en estos pacientes (1). En este escenario, la optimización del TAR, en el sentido de reducir la presión farmacológica o el número de fármacos, se está convirtiendo en una de las mejores opciones para los cuidados a largo plazo de estos pacientes. Gracias a la enorme efectividad del TAR, la esperanza de vida de los pacientes VIH+ se está acercando a la de la población general. Pero nunca se igualará si no somos capaces de reducir significativamente ese potencial tóxico acumulativo que exhiben los fármacos antirretrovirales (ARVs) (2). Llevamos muchos años trabajando en esta línea de trabajo, en la optimización del TAR a través de la reducción del número de ARVs -frente a la Triple Terapia (TT), la Monoterapia (MT) (3-6) y la Biterapia (BT) (7-9)-, y de la sustitución o suspensión de los ARVs que tienen demostrado un mayor potencial tóxico, como los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) –con lo que llamamos ‘Terapias Libres de Análogos’ (TLA) (1)-. Gracias a la experiencia acumulada y a los resultados de la investigación realizada en esta dirección, estamos en condiciones de explorar la idea de si estas alternativas a la TT mantienen su misma eficacia antiviral y disminuyen efectivamente su toxicidad. Además de las ventajas pronósticas, la reducción de la presión farmacológica, del número de fármacos, conllevaría un sustancial detrimento de los gastos del muy abultado presupuesto del TAR (10). Hipótesis y justificación. La principal hipótesis de este trabajo de investigación es que con los nuevos fármacos antirretrovirales, más potentes y menos tóxicos que los antiguos, podemos configurar tratamientos simplificados, con menos fármacos (Monoterapias, Biterapias y Terapias Libres de Análogos), que, en pacientes pretratados seleccionados, mantienen la misma eficacia de la Triple Terapia estándar. Y si es así, parece obvio que los beneficios obtenidos en términos de toxicidad y de costes con estas terapias simplificadas plantearán un cambio sustancial del paradigma clásico de la Triple Terapia de la Infección VIH en favor de estas nuevas alternativas. Objetivos. Demostrar que la Simplificación del Tratamiento Antirretroviral (con Monoterapias, Biterapias y Terapias Libres de Análogos) en pacientes seleccionados, pretratados, controlados virologicamente y estables, mantiene la eficacia de la Triple Terapia clásica.Analizar los riesgos potenciales que pudiera tener la teóricamente menor intensidad del efecto supresor de la replicación del VIH que tienen estas terapias simplificadas, en términos clínicos, virológicos e inmunológicos.Comprobar los beneficios, en términos de toxicidad y ahorro económico, que conllevan estas terapias simplificadas (MT, BT y TLA).Definir los perfiles de pacientes VIH+ que se pueden beneficiar de estos tratamientos simplificados sin riesgos. Metodología. Para lograr los objetivos planteados utilizaremos la metodología de:-Ensayos Clínicos prospectivos multicéntricos y aleatorizados en los que se comparan directamente la Triple Terapia con estas Terapias simplificadas (MT, BT, TLA) en el escenario llamado de la ‘simplificación’ (es decir, en pacientes seleccionados, pretratados, controlados virológicamente y estables), con todo el rigor que exigen las publicaciones internacionales de alto impacto.-Estudios Clínicos retrospectivas de series de casos uni o multicéntricas que, además de analizar los resultados en la vida real de estos nuevos tratamientos, exploran muchos de los aspectos que han generado dudas y desconfianzas en torno a su eficacia (como el riesgo de una peor evolución clínica, de una mayor probabilidad de fracaso virológico, de la generación de resistencias a los antirretrovirales y la subsiguiente pérdida de opciones para el tratamiento antirretroviral futuro, del mantenimiento de una mayor actividad inflamatoria o de inmunoactivación, o de un peor control de la replicación del VIH en los santuarios o reservorios biológicos del VIH).-Revisión Sistemática de todos estos datos, con el ánimo de definir la eficacia y seguridad de estos tratamientos simplificados. Planificación temporal. Gran parte del trabajo experimental está hecho o se está realizando en la actualidad.El cronograma del trabajo adicional o restante incluye la próxima publicación de un EC prospectivo multicéntrico dirigido por mí sobre la MT vs. TT y ya concluído, de varios Estudios Clínicos Retrospectivos sobre MT (nuestra serie local de > 200 pacientes), y BT (Lamivudina con Atazanavir no potenciado –unicéntrico-, Maraviroc con Atazanavir –multicéntrico andaluz- y Rilpivirina con Darunavir –multicéntrico nacional) que estoy dirigiendo/coordinando y que espero se publiquen en los próximos 6 meses, y la recopilación y sistematización de todo el material que he publicado sobre este tema con la hipótesis y los objetivos aquí planteados, incluyendo una revisión sobre lo más importante que se ha publicado en torno a la Monoterapia, Biterapia y Terapias Libres de Análogos, que también estaría completada en 6 meses. Medios y financiación.Los principales medios utilizados en este trabajo de investigación son mi trabajo asistencial continuado (desde 1985) con pacientes VIH+, el trabajo de mis compañeros de los Hospitales de San Juan de Dios (desde 1987), Virgen de las Nieves (desde 1991) y delHospital Clínico de San Cecilio (desde 1991), del Servicio Andaluz de Salud, la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas y de otros muchos hospitales andaluces (desde 1992), así como del Grupo español de SIDA (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y otros muchos Centros Hospitalarios españoles y de otras nacionalidades.La integración en varias redes de investigación locales, regionales, nacionales y supranacionales, incluyendo a la Industria Farmacéutica, con todos los laboratorios que han comercializado fármacos frente al VIH, me ha proporcionado medios, esfuerzos y datos fundamentales para la realización de este trabajo. Referencias bibliográficas: 1.NUKE –SPARING REGIMENS FOR THE LONG-TERM CARE OF HIV INFECTION.PasquauJ, Hidalgo-Tenorio C.AIDS REV. 2015; 17(4): 220-30. PMID: 26679853. 2.IMPACT OF NON-HIV AND HIV RISK FACTORS ON SURVIVAL ON HIV- INFECTED PATIENTS ON HAART: A POPULATION-BASED NATIONWIDE COHORT STUDY.Obels N, Omland LH, Kronborg G, Larsen CS, Pedersen C, Sorensen HT, GerstoftPLoS ONE 2011; 6(7): e22698. doi:10.1371/journal.pone.0022698http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0022698. 3.MONOTHERAPY WITH DARUNAVIR/RITONAVIR IS EFFECTIVE AND SAFE IN CLINICAL PRACTICE.PasquauJ, López-Cortés L, Mayorga MI, Viciana P, Del Mar Arenas M, Ríos MJ, Hernández-Quero J, Castaño M, Merino MD, Márquez M, Vergara A, Terrón A, Téllez F, Hidalgo-Tenorio C.J INT AIDS SOC. 2014 Nov 2; 17 (4 Suppl 3): 19813. doi: 10.7448/IAS.17.4.19813. PMID: 25397557 4.EFFECTIVENESS OF RITONAVIR-BOOSTED PROTEASE INHIBITOR MONOTHERAPY IN CLINICAL PRACTICE EVEN WITH PREVIOUS VIROLOGICAL FAILURES TO PROTEASE INHIBITOR-BASED REGIMENS.López-Cortés L.F., Castaño MA, López-Ruz MA, Rios-Villegas MJ, Hernández-Quero J, Merino D, Jiménez-Aguilar P, Márquez-Solero M, Terrón-Pernía A, Téllez-Pérez F, Viciana P, Orihuela-Cañadas F, Palacios-Baena Z, Vinuesa-García D, Fajardo-Picó JM, Romero-Palacios A, Ojeda-Burgos G and Pasquau-Liaño J.PLoS ONE 2016; 11(2): e01448924. DOI:10.1371/journal.pone.0148924. PMID: 26872331. 5.A CLINICAL TRIAL TO COMPARE THE QUALITY OF LIFE OF HIV+ PATIENTS WHO START MONOTHERAPY WITH LPV/R VERSUS CONTINUING TRIPLE THERAPY WITH A BOOSTED PI.Pasquau J; Hidalgo C; Vergara A; Montes M; Vergas J; Sanjoaquín I; Hernández-Quero J;Aguirrebengoa K; Orihuela F; Rodríguez-Baño J; Imaz A; and García-Vallecillos C.J INT AIDS SOCIETY 2012, 15(Suppl 4): 18355. http://www.jiasociety.org/index.php/jias/article/view/18355 | http://dx.doi.org/10.7448/IAS.15.6.18355. 6.IN MONOTHERAPY, DARUNAVIR/COBICISTAT DEMONSTRATES THERAPEUTIC EQUIVALENCE TO DARUNAVIR/RITONAVIR, AND IN SELECTED PATIENTS IS AS EFFECTIVE AS BITHERAPIES AND TRIPLE THERAPIES.Pasquau, Juan; García-Vallecillos, Coral; Cruces-Moreno, María Teresa; de Jesus, Samantha Elizabeth; Fatoul del Pino, Georgette; Hidalgo-Tenorio, Carmen; Vinuesa-García, David; López-Ruz, Miguel Ángel; Hernández-Quero, José.HIV DRUG THERAPY GLASGOW, Oct. 2016 – Comunicación aceptada: P084 7.DUAL TREATMENT WITH ATAZANAVIR-RITONAVIR PLUS LAMIVUDINE VERSUS TRIPLE TREATMENT WITH ATAZANAVIR-RITONAVIR PLUS LAMIVUDINE VERSUS TRIPLE TREATMENT WITH ATAZANAVIR-RITONAVIR PLUS TWO NUCLEOS(T)IDES IN VIROLOGICALLY STABLE PATIENTS WITH HIV-1 (SALT): 48 WEEK RESULTS FROM A RANDOMIZED , OPEN-LABEL, NON-INFERIORITY TRIAL. Perez-Molina JA, Rubio R, Rivero A, Pasquau J, Suárez-Lozano I, Riera M, Estébanez M, Santos J, Sanz-Moreno J, Troya J, Mariño A, Antela A, Navarro J, Esteban H, Moreno S; GESIDA 7011 Study Group.LANCET INFECT DIS. 2015; 15 (7): 775-84. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00097-3. PMID: 26062881. 8.DUAL THERAPY WITH NON-BOOSTED ATAZANAVIR PLUS LAMIVUDINE IS AN EFFECTIVE SIMPLIFICATION STRATEGY FOR VIROLOGICALLY STABLE PATIENTS WITH HIV.Pasquau, Juan; de Jesús, Samantha Elizabeth; García-Vallecillos, Coral; Hidalgo-Tenorio, CarmenHIV DRUG THERAPY GLASGOW, Oct. 2016 – Comunicación aceptada: P082 9.EFFICACY AND SAFETY OF DUAL THERAPY WITH RILPIVIRINE AND BOOSTED DARUNAVIR IN TREATMENT-EXPERIENCED HIV PATIENTS.Pasquau, Juan ; de Jesus, Samantha ; Hidalgo, Carmen ; Arazo, Piedad ; Crusells, Maria Jose ; Rios, Maria Jose ; Lozano, Fernando ; de la Torre, Javier ; Tornero, Carlos ; García, Coral ; Verdejo, Guillermo ; Palacios, Zaira ; Samperiz, Gloria ; Galindo, Maria Jose ; Terron, Jose Alberto ; Garcia Deltoro, Miguel in behalf of RIDAR Study Group.HIV DRUG THERAPY GLASGOW, Oct. 2016 – Comunicación aceptada: P088. 10.BUDGET IMPACT ANALYSIS OF SWITCHING TO DARUNAVIR/RITONAVIR MONOTHERAPY FOR HIV-INFECTED PEOPLE IN SPAIN.(A)Pasquau J, Gostkorzewicz J, Ledesma F, Anceau A, Hill A, Moecklinghoff C.APPL HEALTH ECON HEALTH POLICY 2012; 10 (2): 139-41. Doi: 10.2165/11598380-000000000-00000. Codirección:La peculiaridad de este trabajo de Tesis Doctoral, que recoge una amplia actividad investigadora previa que debe integrarse o confluir en un proyecto único, hace recomendable la colaboración de algún tutor que, además de tener experiencia en el procedimiento del doctorado, tuviesese un buen bagaje de conocimientos y experiencia en la metodología investigadora (Dra. Esperanza del Pozo). Esta codirección se planteó desde el principio, más que como una necesidad, como un complemento optimizador de las bien conocidas capacidades del Dr. Hernández Quero en la dirección de tesis doctorales sobre patología infecciosa y la infección por VIH.