Nuevas moléculas con actividad terapéutica frente a leishmania spp.evaluación y mecanismo de acción a nivel celular

Resumen

Desde la década de los 40 del siglo pasado, el tratamiento de elección de la leishmaniosis engloba principios activos derivados de las sales del antimonio pentavalente, como el antimoniato de meglumina (Glucantime®) y el estibogluconato sódico (Pentostam¿). Estos productos requieren administración parenteral y prolongados tratamientos, presentando además una serie de reacciones adversas que dificultan su utilización. En la actualidad, se han comenzado a utilizar otros productos, algunos de ellos previamente estudiados como anti-cancerígenos, que han mejorado la actividad frente a formas resistente del parásito y que han supuesto una mejora importantísima en cuanto a la vía de administración. Puesto que hasta la fecha, tanto los estudios encaminados a la búsqueda de una vacunación efectiva como el control de los vectores que transmiten estos parásitos no han tenido éxito, la quimioterapia es la estrategia más efectiva frente a esta enfermedad. Hay una necesidad urgente de incluir nuevos principios activos en el arsenal terapéutico del que se dispone, debido a las limitaciones en cuanto a la efectividad, toxicidad, resistencia y precio de los fármacos existentes. Es incuestionable que muchos compuestos derivados de fuentes naturales o de síntesis tienen actividades antiparasitarias y pueden, de esta manera, ser útiles en la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento. Este trabajo de Tesis Doctoral intenta profundizar en las investigaciones dirigidas a la búsqueda de quimioterapias efectivas contra Leishmania. Para ello se estudió in vitro la actividad de varios grupos de principios activos, en su mayoría cedidos por el Instituto Universitario de Bio-orgánica ¿Antonio González¿ de la Universidad de La Laguna, frente a diferentes especies del género Leishmania. De entre aquellos que resultaron activos se realizó una selección para continuar con estudios de actividad. Se evaluaron los efectos citotóxicos frente a líneas celulares de macrófagos, para después continuar con los daños producidos en el parásito, el estudio del tipo de muerte celular inducida y el posible mecanismo por el cual se provoca esa muerte. Desde el punto de vista inmunológico debe evitarse la muerte de los parásitos mediante necrosis, ya que desencadena reacciones inflamatorias indeseadas en los pacientes. Lo ideal sería que los tratamientos antiparasitarios induzcan la muerte celular mediante apoptosis, que se define como una muerte controlada en la que no se producen daños a los tejidos colindantes. Este proceso de muerte controlada puede desencadenarse debido a agente externos o a la propia célula. Los principios activos evaluados en esta Tesis provocaron la muerte del parásito mediante mecanismos apoptóticos, proponiéndose como buenos candidatos para futuros tratamientos frente a la leishmaniosis.