Evolución y origen de tumores de células germinales desarrollados sobre neoplasias somáticas en el tracto genital femenino

Resumen

Introducción: Los tumores de células germinales (TCGs) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias con histología, epidemiología y biología diversas. La más reciente clasificación considerando estás diferencias, cataloga a los TCGs en siete grupos, no por su morfología, sino a partir del potencial de desarrollo de la célula madre que da origen a cada tipo tumoral. Los TCGs de Tipo VI, objeto de estudio de esta tesis doctoral, se desarrollan sobre tumores somáticos müllerianos (TSM) en el tracto genital femenino. El componente germinal incluye siempre tumor endodérmico primitivo (TEP), siendo el patrón diferenciado glandular el más común. En cuanto a la parte somática, se han comunicado casos en relación con carcinoma de células claras (CCC), carcinoma endometrioide (CE) y más raramente otras entidades. La identificación desde el punto de vista histopatológico es difícil por la similitud entre los elementos somáticos y germinales, requiriéndose el empleo de un amplio panel inmunohistoquímico para diferenciarlos. Objetivo: El objetivo principal de este trabajo de tesis doctoral es: Caracterizar histopatológica e inmunopatológicamente, así como mediante estudios citogenéticos, la rara asociación existente en mujeres postmenopáusicas, de tumores somáticos müllerianos con patrones de TCGs. Materiales y métodos: La inmunohistoquímica para la detección del componente de TEP incluyó SALL4, Villina, GATA3, AFP, HepPar 1 y GPC3. Por otra parte, citoqueratina 7, EMA, Napsin A, HNF-1β y PAX8 se orientan a la identificación de la neoplasia somática. OCT4 se empleó para detectar nichos de células que hayan recuperado la expresión de marcadores de pluripotencialidad. En el caso de los tumores polidiferenciados que presentan además de TEP otro tipo de TCG, se investigaron alteraciones del cromosoma 12p mediante técnica de hibridación in situ. Resultados: La edad de las pacientes osciló entre 37-94 años. Exceptuando a dos pacientes, todas eran postmenopáusicas y la localización más común del tumor fue el ovario, involucrando más raramente el endometrio. Cuatro pacientes se hallaban en estadio FIGO III y una en estadio IV. A nivel macroscópico, los tumores fueron voluminosos con medidas de entre 2 a 20 cm. Predominaron las áreas sólidas, con presencia de zonas quísticas, hemorragia y necrosis. Microscópicamente, el componente somático incluyó CCC y/o CE. Dentro de las condiciones somáticas no malignas, destacó la vinculación con endometriosis. El componente germinal invariablemente contuvo TEP, siendo el patrón glandular el más común. Otros tipos de TCGs se presentaron en combinación con este, exceptuando disgerminoma, que no forma parte de estas asociaciones. Varios de los marcadores empleados para el diagnóstico diferencial de TEP y CCC, son coexpresados por ambas formas tumorales. Es el caso de HNF1-β, CK7 y EMA, positivos en carcinomas y en las áreas glandulares de los TEPs. Entre los marcadores endodérmicos, GLP3 y Gata3 fueron positivos en algunas áreas somáticas, si bien en las áreas clásicas del TEP hubo una expresión más intensa. Otros marcadores mostraron la misma especificidad. Así Napsin-A y PAX8 se expresaron únicamente en los carcinomas, mientras que SALL4, villina, AFP y HepPar-1, fueron consistentemente negativos y positivos en casi la totalidad de los TEPs. Conclusiones: 1. Los TCGs de tipo VI son neoplasias agresivas, frecuentemente diagnosticadas en estadios clínicos avanzados y ocurren tanto en ovario como en endometrio. La asociación más frecuente es CE y TEP, pero pueden ocurrir en relación con CCC. 2. Hay superposición morfológica entre los componentes germinales y somáticos, lo que vuelve necesaria la inmunohistoquímica. Marcadores tradicionales como CK7, EMA y HNF1, no son útiles debido a la coexpresión que se observa en los epitelios somáticos y el componente glandular de los TEPs. No obstante, otros anticuerpos son específicos. Napsin-A y PAX8 se limitan a los componentes somáticos. El panel de marcadores endodérmicos incluye: SALL4, villina, GATA3, AFP y GPC3. No obstante, la mayoría de tumores podrán ser reconocidos empleando únicamente SALL4 y villina 3. Los tumores tipo VI presentan en el componente somático una población celular indiferenciada con expresión de anticuerpos asociados a pluripotencia como OCT4. Proponemos que estas células representan células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) generadas espontáneamente por factores epigenéticos y que a partir de ellas se desarrolla el componente germinal.