Implicación de las melanocortinas cerebrales en la modulación del consumo voluntario de alcohol en modelos animales que exhiben diferentes tasas espontáneas de ingesta

Resumen

Las Melanocortinas (MCs) son péptidos centrales y periféricos (Irani y Haskel-Luevano, 2005; Vergoni y Bertolini, 2000) que derivan de un precursor polipeptídico, la Pro-opiomelanocortina (POMC). Las MCs cerebrales son sintetizadas en neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo (Arc) y el núcleo del tracto solitario (Cone, 2005; Dores et al., 1986; Jacobowitz y O¿Donhue, 1978; O¿Donhue y Dorsa, 1982) desde donde se envían proyecciones a diferentes áreas cerebrales, incluyendo núcleos hipotalámicos, estructuras límbicas y núcleos troncoencefálicos (Hadley y Haskel-Luevano, 1999). Uno de los principales productos derivados del proceso enzimático de la POMC es la hormona estimulante de la melanocortina, ¿- MSH, que es una hormona que se encuentra en gran proporción en el cerebro y actúa principalmente sobre los receptores de MC, MC3-R y MC4-R. La proteína relacionada con Agouti (AgRP), es un neuropéptido, también producido en el Arc, que actúa como agonista inverso sobre los mismos receptores y complejos sinápticos que ¿-MSH (Cone, 2005; Shutter et al., 1997), ejerciendo funciones opuestas y complementarias a la misma (Chai et al., 2003; Haskell-Luevano & Monck, 2001). Las MCs han sido relacionadas con un amplio rango de funciones fisiológicos, entre las que destaca la regulación de los aspectos homeostáticos de la ingesta de comida y la regulación del peso corporal, a través de su acción sobre receptores MC3 y MC4 en áreas hipotalámicas (Adan et al., 2006; Chen et al., 2000; Gao y Horvath, 2008; Harrold y Williams, 2006; Irani y Haskell-Luevano, 2005; Vergoni y Bertolini, 2000). Más recientemente, estos péptidos han sido propuestos como reguladores de los aspectos no-homeostáticos de la ingesta de comida actuando en circuitos límbicos (Pandit et al., 2011; Davis et al., 2011). Investigaciones basadas en aproximaciones farmacológicas y modelos genéticos han mostrado el papel regulador de las MCs cerebrales sobre la auto-administración de drogas de abuso y el consumo voluntario de etanol en animales genéticamente seleccionados por su alto nivel de consumo voluntario. En este sentido la estimulación de MC4-R reduce (Navarro et al., 2003, 2005; 2009; Ploj et al., 2002; York et al., 2011) y el bloqueo estimula (Navarro et al., 2005) el consumo voluntario de etanol en animales que están genéticamente seleccionados para altos consumos de etanol y que presentan un sistema de MCs alterado (Lindblom et al., 2002; Cubero et al., 2010). Adicionalmente, la exposición crónica o aguda a etanol reduce (Navarro et al., 2008; Rainero et al., 1990) la expresión basal de ¿-MSH en regiones límbicas e hipotalámicas en ratas e incrementa la expresión de AgRP en el Arc en respuesta a la administración aguda de etanol en ratones C57BL/J6 (Cubero et al., 2010). Como resumen destacar que, tomados en conjunto, los resultados disponibles sugieren la existencia de una relación bidireccional entre el consumo de etanol y el sistema de MCs y AgRP. Es destacable que, si bien el sistema anatómico-funcional de las MCs implicadas en el balance nutricional está bien establecido, poco se sabe sobre las regiones y los mecanismos neuroconductuales subyacentes a la función reguladora de las MCs en el consumo voluntario de etanol. Dada la implicación de las MCs en el consumo de etanol, que los MC4-R están siendo propuestos como dianas farmacológicas válidas para terapias orientadas al tratamiento de la obesidad y otros trastornos alimenticios asociados con la caquexia en humanos (Adan & van Dijk, 2006; DeBoer, 2010; Laviano et al., 2008; Moriya et al., 2006), y que el acceso a etanol y su consumo está ampliamente extendido en nuestra sociedad, es necesario realizar estudios que analicen las respuestas de ingesta de nutrientes inducidas por compuestos con actividad Melanocortinergica, así como las regiones anatómicas implicadas y los mecanismos neuroconductuales subyacentes, en aquellos animales que tienen disponible etanol y consumen de forma continuada. En este marco, el objetivo general de esta Tesis Doctoral será evaluar y caracterizar, desde una doble aproximación farmacológica y genética, las posibles relaciones bidireccionales existentes entre consumo de etanol y el sistema de MCs actuando sobre MC4-R, así como las potenciales interacciones funcionales entre el consumo continuado de etanol y las respuestas de ingesta de comida, basal e inducida por compuestos con actividad MC4. Adicionalmente, este trabajo incluye un último objetivo que pretende profundizar en el impacto de la exposición a etanol masivo durante la adolescencia, sobre la actividad basal e inducida del sistema de MCs y AgRP en etapas de adultez y sobre las respuestas de ingesta, tanto de comida como de etanol, inducidas por manipulación farmacológica con compuestos actuando sobre MC4-R. Esta tesis doctoral a través de un conjunto de 5 series experimentales, demuestra: 1) la administración en el HL de un agonista y/o antagonista de MC4-R reduce e incrementa el consumo de comida y el total de calorías respectivamente. 2) La estimulación o bloqueo de los MC4-R en el HL no altera la ingesta de etanol, coincidiendo con la implicación del hipotálamo en la regulación homeostática de la comida. 3) El antagonista de MC4-R incrementa el consumo de etanol en el NAc, pero no incrementa el consumo de comida ni el total de calorías. 4) Las propiedades anoréxicas de los agonistas de MC4-R en el sistema límbico (NAc y VTA) no se ven afectadas por el consumo continuado de etanol, ya sea en tasas reducidas o altas. 5) Adicionalmente, las manipulaciones farmacológicas con agonistas de MC4-R reducen el consumo de etanol cuando son administrados en el NAc y VTA, tanto en condiciones de bajo consumo como de alto consumo, lo que sugiere que las MC actúan en los MC4-R del sistema límbico regulando aspectos no homeostáticos de la ingesta. 6) A través del test de reactividad al sabor a etanol, demostramos que los receptores MC4-R en el NAc, pero no en HL, regulan las conductas hedónicas/aversivas asociadas al procesamiento de la palatabilidad del etanol, lo cual da apoyo a la idea de que las MC regulan el consumo de etanol en el NAc mediando aspectos no homeostáticos del consumo de etanol. 7) La exposición masiva a etanol en la adolescencia reduce la expresión basal de ¿-MSH en el Arc, CeA y PVN en la etapa adulta, aunque sin cambios manifiestos del consumo voluntario de etanol, al menos en procedimientos de exposición intermitente que disparan dicho consumo. 8) La ablación genética de MC4-R no altera significativamente el consumo de etanol pero impide la expresión de la esperada respuesta de reducción de consumo de alcohol tras la administración i.c.v., pero no ip, de un agonista no selectivo de MC3-R y MC4-R. Los datos obtenidos en este trabajo de investigación, en su conjunto, nos llevan a proponer que los compuestos que actúan sobre MC4-R podrían tener un doble valor terapéutico, tanto para trastornos de la nutrición (obesidad) como para el tratamiento del consumo excesivo de alcohol, conservando su eficacia terapéutica en personas con diferentes antecedentes e historias previas, incluida la exposición masiva durante la adolescencia en el uso y/o abuso de alcohol.