Nuevas estrategias en la síntesis de compuestos de interés biológicoEstructuras terfenílicas y heterociclos nitrogenados fluorados enantioméricamente enriquecidos

Resumen

Actualmente, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento y económicamente exigente. En los últimos 10 años, los gastos económicos destinados al descubrimiento de nuevos compuestos se han triplicado, mientras que el número de nuevas entidades moleculares (NMEs) se ha mantenido invariable en los últimos 50 años. Es por esta razón que la búsqueda de nuevas estructuras que posean una relevante actividad terapéutica permanece como objetivo primordial en química farmacéutica. Por otra parte, la incorporación de átomos de flúor ha demostrado ser un método eficaz para alterar las propiedades biológicas, de las moléculas, incrementando la estabilidad del compuesto sin alterar su actividad biológica o, incluso, potenciarla. De este modo, la introducción estereoselectiva de agrupaciones fluoradas en moléculas orgánicas ha ganado gran interés en el descubrimiento de nuevos fármacos. En este sentido, el presente proyecto de Tesis Doctoral abordará el diseño y la síntesis de nuevas estructuras de elevado interés biológico, así como también la evaluación biológica de algunas de ellas. La memoria se ha dividido en dos capítulos bien diferenciados que hacen uso de dos estrategias complementarias: la Síntesis Focalizada o Target-Oriented Synthesis (TOS), que busca poblar una región concreta en torno a un punto discreto del espacio químico mediante análisis retrosintético, y la Síntesis Divergente o Diversity-Oriented Synthesis (DOS), que busca la mayor distribución posible de las moléculas en el espacio químico a partir de un precursor común con el fin de maximizar las probabilidades de obtener cabezas de serie adecuados en el desarrollo de nuevos fármacos. En el primer capítulo, se abordará el diseño y preparación de compuestos peptidomiméticos como potenciales inhibidores de la replicación del VIH-1. El VIH sigue siendo un problema de salud mundial de dimensiones sin precedentes. Los esfuerzos focalizados en la lucha contra este virus han dado lugar a una importante quimioteca de fármacos capaces de inhibir el ciclo de vida del virus, principalmente, actuando sobre la transcriptasa inversa y la proteasa viral. Por esta razón, descubrir nuevas dianas y moléculas capaces de inhibir eficazmente el ciclo vital del VIH, continúa siendo un reto para la química médica actual. En el segundo se discutirá la preparación de distintos heterociclos nitrogenados fluorados, donde una primera sección se centrará en la obtención de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3-disustituidas enantioméricamente puras a través de una reacción de hidroaminación intramolecular catalizada por AuI. Y una segunda sección volcada en la preparación asimétrica de nuevas isoindolinonas fluoradas mediante una etapa clave que transcurre a través de una carbonilación en presencia de CO gas catalizada por Pd.Los compuestos heterocíclicos nitrogenados son componentes estructurales de una ingente cantidad de productos con actividad biológica, tales como antibióticos, antivíricos, antifúngicos, antitumorales y muchas otras propiedades farmacológicas. De este modo, los N-heterociclos han sido considerados en química médica como estructuras privilegiadas, , fragmentos moleculares que facilitan la síntesis y desarrollo de nuevos fármacos, permitiendo el acceso a novedosas quimiotecas de compuestos activos en periodos de tiempo razonables. De este modo, el principal objetivo de este capítulo se centra en la preparación de compuestos nitrogenados fluorados, como potenciales estructuras privilegiadas que permitan acceder a una amplia variedad de productos naturales o moléculas con propiedades biológicas interesantes.