Identificación de marcadores genéticos de predisposición a la arteritis de células gigantes

Résumé

La arteritis de células gigantes (ACG), también conocida como arteritis de la temporal o arteritis de Horton, es una vasculitis granulomatosa que afecta a las arterias de mediano y gran calibre, en particular aquellas derivadas del arco aórtico con preferencia a afección de ramas extracraneales de la carótida externa. La ACG es la vasculitis más frecuente en personas de edad avanzada y la sufren principalmente las mujeres. También es más frecuente en los países occidentales, especialmente en las poblaciones de ascendencia escandinava. Es una enfermedad poligénica compleja de etiología desconocida y hay evidencias que sugieren que existe un fuerte componente genético para esta vasculitis. Así, numerosos estudios han puesto de manifiesto la asociación de variantes genéticas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de vías inflamatorias e inmunológicas en la susceptibilidad a la ACG. La suma de varios polimorfismos desfavorables para el individuo, puede facilitar la aparición de la enfermedad, cuya manifestación requiere a menudo la presencia de un marco ambiental propicio para desarrollarse. El descubrimiento de asociaciones entre polimorfismos genético y la progresión de la enfermedad podría ayudar a dilucidar la patogenia de la enfermedad, así como a diseñar nuevas dianas terapéuticas, facilitando el diagnostico e incluso predecir las características clínicas que presentará cada paciente. Así que, el objetico principal de esta tesis doctoral fue la identificación de nuevos marcadores genéticos de predisposición a la ACG. Para ello se siguió una estrategia basada en estudios de asociación casocontrol y, basándonos en la existencia de un sustrato de susceptibilidad compartido por distintas enfermedades autoinmunes, se seleccionaron variantes genéticas de riesgo en otras enfermedades autoinmunes. Con este fin, analizamos la influencia de las siguientes variantes genéticas (ITGAM, CD226, TRAF6, CCR6, NLRP1, CSK y PTPN22). Los resultados de nuestro estudio sugieren que los siguientes polimorfismos analizados: ITGAM (rs1143679), CD226 (rs727088, rs34794968 y rs763361), TRAF6 (rs540386), CCR6 (rs3093024) y CSK (rs1378942 y rs34933034) no juegan un papel importante en la patología de la ACG. Este trabajo también permitió detectar variantes genéticas que confieren predisposición a la ACG. Así pues, hemos identificado NLRP1 como un nuevo gen de susceptibilidad a ACG, por tanto, se añade una pieza más al rompecabezas genético que subyace en la patogénesis de esta compleja enfermedad. Tras nuestro estudio, también podemos concluir que el polimorfismo rs2476601/R620W del gen PTPN22 confiere susceptibilidad a padecer ACG y, aunque los mecanismos que subyacen a la función de dicha variante génica no son aun claros, esta asociación sugiere que debe de existir una desregulación de la señalización del TCR que participa en los mecanismos fisiopatológicos de esta vasculitis. Concluyendo, los avances llevados a cabo mediante la realización del presente trabajo permiten ampliar el conocimiento de la base genética de la ACG y sugieren rutas o procesos inmunológicos que pudieran estar alterados en esta vasculitis o en subfenotipos específicos, proporcionando información relevante tanto para posteriores estudios genéticos como para posteriores estudios funcionales. No obstante, en un futuro consideramos que deberían realizarse estudios de asociación de genoma completo o GWASs, los cuales están basados en la detección y análisis de marcadores genéticos a lo largo de todo el genoma con un número muy amplio departicipantes y que aportarían datos muy valiosos para ayudar a comprender y tratar la patología de esta enfermedad.