Factores geneticos del sindrome de la vasculitis temporal o arteritis de celulas gigantes - identificacion de marcadores geneticos de predisposicion

Resum

La arteritis de células gigantes (ACG), también llamada arteritis de la arteria temporal, fue descrita por primera vez por Hutchinson en 1890. Horton y colaboradores introdujeron el término "arteritis de la arteria temporal" en 1930. Es la vasculitis más frecuente en la edad avanzada, que afecta las arterias de mediano y gran tamaño, preferentemente aquellas del arco aórtico con distribución predominante extracraneal, de ramas de la carótida externa. Sin embargo, la ceguera, la complicación más severa y temida de esta vasculitis, se debe sobre todo a vasculitis de arteris ciliares posteriores derivadas de la arteria oftálmica que a su vez es una arteria derivada de la carótida interna. Debido al progresivo envejecimiento de la población en los países occidentales, la ACG se ha convertido en el tipo más común de vasculitis sistémica en individuos norteamericanos y europeos mayores de 50 años. La etiología de esta patología es desconocida. Sin embargo, en su aparición y desarrollo intervienen factores de riesgos genéticos y ambientales. La susceptibilidad a enfermedades autoinmunes puede ser el resultado de la interacción de múltiples factores genéticos que regulan el umbral de la autoreactividad. En este sentido, la ACG es una enfermedad poligénica y varios genes se han asociados con susceptibilidad a esta patología. El papel aditivo de estos genes puede influir en el fenotipo y los resultados de ésta condición. Al igual que sucede con la artritis reumatoide (AR), la ACG también se ha asociados con los alelos HLA-DRB1, específicamente con el HLA-DRB1*04. Sin embargo, los factores de riesgo clásicos como la edad entre los 50 y los 80 años de edad, la latitud, de modo que es más frecuente en los países del hemisferior norte, y también que aparece con mayor frecuencia en individuos de raza blanca, quizá por la mayor prevalencia del HLA-DRB1-04 en esta población, a lo sumo explicarían la mitad de los casos. Por estas razones, la búsqueda de nuevos polimorfismos con efecto desfavorable son de fundamental importancia en esta vasculitis. El objetivo de esta tesis fue identificar marcadores de riesgo genético a la vasculitis de células gigantes, usando la estrategia de estudio de asociación de genes candidatos funcionales y empleando la metodología de casos-control poblacional. Los genes a estudiar fueron seleccionados según su implicación funcional en la fisiopatología de la arteritis de la temporal. En este orden de ideas, se seleccionaron genes implicados en el proceso inflamatorio, por tratarse básicamente de una enfermedad inflamatoria que inicia con la inflamación de la capa adventicia de arterias de mediano y gran tamaño, principalmente de la arteria temporal; también se seleccionaron dos genes implicados en la señalización de la célula B, pues existe evidencia de la participación de auto-anticuerpos en la patología de esta vasculitis, por último se selecciono un gen implicado en la respuesta homeostática y sistémica celular a la hipoxia, dado que la principal manifestación de complicación clínica de esta arteritis es precisamente la isquemia severa y particularmente isquemia visual. Dentro del grupo de genes involucrados en el proceso inflamatorio, fueron seleccionados los siguientes genes: el locus TRF1/C5: el TRAF1 el cual tiene un efecto regulador negativo de la señalización del receptor TNF y el C5 que es un componente en la vía de la cascada del complemento. El gen IRF5, actúa como un regulador de la familia de genes del interferón tipo I, y también es inductor de interleuquinas pro-inflamatorias como IL6, IL12 y TNF-¿. El gen TLR4 cuya proteína es importante receptor encargado de disparar la respuesta inflamatoria a través del sistema inmune innato e iniciar la respuesta inmune adaptativa mediante la activación del NF-¿ß. El gen IFNGR1, localizado en el brazo largo del cromosoma 6q16-23, que interactúa con la citoquina pro-inflamatoria IFN-¿. El gen que codifica para la citoquina pro-inflamatoria IL-18 que media la respuesta inmune Th1 y Th2. Finalmente en este grupo, se selecciono el locus 6q23/TNFAIP3. La región 6q23 contiene el gen TNFAIP3, cuya proteína TNFAIP3, también conocida como A20, funciona como un regulador negativo clave en la vía pro-inflamatoria de señalización de NF-¿ß a través de la modificación de la proteína adaptadora de RIP y TRAF6 aguas abajo del TNF-ALFA y los receptores Toll-like, respectivamente. Dentro del grupo de genes implicados en la señalización de células B, fueron seleccionados, el gen BANK1, que participa en el receptor de células B (BCR), induciendo la movilización de reservas de Ca (2+) intracelulares y promoviendo la fosforilación mediada por Lyn de los receptores IP3 1 y 2; y el loci C8orf13-BLK, región entre dos genes que transcriben en direcciones opuestas: BLK, una tirosina quinasa de la familia src que señaliza aguas abajo en el receptor de células B, y el C8orf13, un gen que se expresa de forma ubicua y cuya función aún es desconocida. Finalmente se selecciono un gen implicado en la respuesta homeostática y sistémica celular a la hipoxia el gen HIF-1ALFA. Para el análisis de estos genes, se constituyó una cohorte bien caracterizada, que además es una de las cohortes mas grandes de esta rara patología, utilizando pacientes procedentes de los hospitales: Hospital Xeral Calde de Lugo, Hospital Clínico Virgen de las Nieves de Granada y Hospitales, De la Princesa y Clínico San Carlos de Madrid, y como controles, individuos sanos procedentes de los bancos de sangre las mismas ciudades. El resultado del análisis de estos genes, reveló que: el polimorfismo +896 A/G (rs4986790) del gene TLR4 se encuentra asociado a la arteritis de células gigantes en nuestra población, lo que sugiere que el gen TLR4 puede estar involucrado en la predisposición genética a la ACG. Además, por primera vez se mostró que la región del promotor del gen de IL18 está implicada en el riesgo genético de susceptibilidad a la arteritis de células gigantes. Adicionalmente, se encontró que puede existir una potencial implicación de la variante rs13277113 (A/G) del locus C8orf13-BLK con el desarrollo de complicaciones isquémicas severas en pacientes con ACG. Los resultados obtenidos en esta tesis, junto con los aportados por la comunidad científica, contribuyen al avance del conocimiento de los factores genéticos implicados en la predisposición a la arteritis de células gigantes y/o a sus manifestaciones clínicas. El aumento del tamaño muestral y el empleo de las nuevas plataformas de genotipado masivo existentes en el mercado, permitirán a futuro inmediato el rastreo simultáneo en todo el genoma de marcadores genéticos responsables de esta patología.