Papel de la proteina adaptadora numb en la modulacion de la señalizacion por tcr

Resumen

La modulación de la señalización por TCR constituye un importante proceso dentro de la regulación de la función y desarrollo de las células T. Unos de los procesos que se encuentran regulados por la señalización a través de TCR es la selección positiva de timocitos, de esta manera la señalización por TCR regula el linaje que van a adoptar los timocitos, constituyendo un mecanismo por el cual se regula la relación entre CD4/CD8. Esta señalización puede ser regulada mediante la disponibilidad de segundos mensajeros y/o por la modulación de los niveles superficiales de TCR expresados en superficie. Los niveles superficiales de TCR dependen de cuatro procesos, internalización, reciclaje, degradación y nueva síntesis. De esta manera, la alteración en cualquiera de estos procesos puede llevar a una alteración en los niveles de TCR y en la señalización por éste. Cuando el TCR es activado por la unión a su ligando, se produce una disminución en los niveles de expresión en superficie que se lleva a cabo por un aumento en la internalización y degradación de este, este mecanismo constituye una manera de extinguir la señal generada por TCR. Mediante el empleo de ratones que expresan un dominante negativo para Numb en este trabajo hemos podido demostrar que Numb actúa como proteína adaptadora en la degradación del TCR, de esta manera Numb es capaz de asociarse al TCR de manera dependiente de activación por ligando y actuar reclutando a la ubiquitin ligasa Cbl, que será la encargada de ubiquitinizar el TCR. La expresión de un dominante negativo provoca una parcial inhibición en la degradación del TCR que lleva a un aumento en la señalización en células DP que están sufriendo selección positiva, debido a esta alteración aparece en ratones que expresan un dominante negativo para Numb un aumento en la selección de células CD4, alterando así la relación CD4/CD8. Por tanto, los datos obtenidos en este trabajo abalan un modelo mediante el cual la proteína Numb es capaz de modular la señalización por TCR. Numb ha sido altamente estudiado en el desarrollo del sistema nervioso como un determinante de diferenciación mediante su participación en procesos de división asimétrica, a este respecto hemos podido comprobar que Numb es segregado asimétricamente durante la división de linfocitos T CD4 maduros, y que tanto la sobreexpresión de Numb como del Numb dominante negativo conducen a una segregación mas simétrica de Numb durante la división. Por tanto la utilización ratones TG dnNumb y TG Numb constituye un buen modelo para el estudio del papel de Numb en la división asimétrica de linfocitos T en periferia.