Deciphering the molecular descriptors that modulate the therapeutic applications of bisphosphonates as pathological deposition inhibitors and antiresorptive bone drugs for a further rational design of new drugs based on crystal growth inhibitors

Resum

Introducció Els bifosfonats, BPs, són una família de fàrmacs que s’utilitzen com a primera opció en el tractament de diverses malalties relacionades amb la resorció òssia (osteoporosis, malaltia de Paget, etc.) i han sigut proposats per al tractament de certes calcificacions patològiques. Les seves aplicacions terapèutiques es basen, per una banda, en l’alta afinitat d’aquests fàrmacs per la hidroxiapatita i en la seva capacitat d’inhibir el creixement del cristall. Per altra banda, aquestes molècules són adsorbides principalment en els ossos, actuant específicament en els osteoclasts, provocant l’apoptosi d’aquestes cèl·lules. L’apoptosi selectiva dels osteoclasts permet reajustar el desequilibri entre els processos de formació i resorció òssia. Els nitrogen-bifosfonats, NBPs, són els BPs que han demostrat una major capacitat antiresorptiva. La seva major acció terapèutica es deu a la seva capacitat d’inhibir l’enzim Farnesil Pirofosfat Sintasa (hFPPS), un enzim localitzat a la ruta metabòlica del mevalonat que és responsable de la producció de metabòlits vitals per a la supervivència cel·lular. Contingut de la Investigació A aquesta tesis s’ha realitzat un estudi aplicant diverses tècniques computacionals (3D-QSAR, molecular modelling i simulacions de dinàmica molecular) per a determinar els descriptors moleculars que modulen les aplicacions terapèutiques dels bifosfonats amb la finalitat de dissenyar nous BPs i d’extrapolar aquesta informació per a obtenir noves famílies de fàrmacs. Per una banda, s’ha estudiat l’adsorció dels BPs, i altres sals càlciques, sobre un model de la superfície (001) de la hidroxiapatita (HAP). Per altra banda, s’ha realitzat l’estudi del binding d’un conjunt de bifosfonats i del substrat natural en l’enzim hFPPS. Conclusions Els descriptors moleculars obtinguts han de proporcionar una elevada afinitat per la superfície de la HAP i també uns bons valors d’inhibició de la hFPPS. Aquests requeriments són la presència d’un grup hidroxil a la cadena lateral R1 dels bifosfonats, la hidrofobicitat de la cadena a R2 i la càrrega de la cadena R2, que presenta efectes contraris en l’adsorció i en la inhibició de la hFPPS. Un major nombre de grups funcionals carregats negativament en la cadena lateral R2 augmenta l’afinitat per la superfície de la HAP. En canvi, la presència de grups carregats positivament a R2 permet mantenir el fàrmac a l’interior del centre actiu de l’enzim hFPPS. Per tant, per una acció completa es requereixen compostos amb grups amb facilitat per a ser protonats i desprotonats. A partir dels descriptors moleculars obtinguts s’han proposat nous compostos orientats a inhibir el creixement cristal·lí de la HAP mitjançant la introducció de grups funcionals carregats negativament en R2, i/o fàrmacs orientats a inhibir l’acció de l’enzim hFPPS amb la introducció de grups carregats positivament. Tres candidats han sigut proposats que compleixen amb els requisits anteriorment descrits com són: el RA-1, fàrmac utilitzat en la malaltia de Chagas que presenta valors d’inhibició de la hFPPS semblants als NBPs més potents; i dos derivats del citrat, el PHCA, que presenta valors d’adsorció sobre la hidroxiapatita millors que els BPs utilitzats clínicament, i el CIT-A, que és capaç d’unir-se al centre actiu i estabilitzar la conformació inhibida de l’enzim hFPPS.