Molecular basis of type i tyrosinemia. Chemical modulators of fumarylacetoacetate hydrolase as potential therapeutic agents
- Macías García, Iratxe
- Ana María Zubiaga Elordieta Director/a
- Óscar Millet Aguilar-Galindo Director/a
Universidad de defensa: Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea
Fecha de defensa: 15 de noviembre de 2019
- Ángel Luis Pey Rodríguez Presidente
- Arturo Muga Villate Secretario/a
- Margarida Gairí Tahull Vocal
Tipo: Tesis
Resumen
La tirosinemia hereditaria tipo I es un trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima fumarolacetoacetato hidrolasa (FAH). La deficiencia de FAH conduce a la acumulación celular de metabolitos tóxicos que incluyen principalmente, succinilacetona (SA), maleylacetoacetate (MAA) y fumarylacetoacetate (FAA) en muchos tejidos corporales. El hígado y el riñón son los dos órganos más afectados por este trastorno, y el desarrollo del carcinoma hepatocelular es el síntoma principal. En este proyecto, hemos investigado biofísica y bioquímicamente el papel de la estabilidad en la proteína WT FAH junto con un conjunto representativo de 19 mutaciones missense encontradas en pacientes con HT1. Nuestros hallazgos indican que tanto la estabilidad termodinámica como la cinética juegan un papel clave en las enfermedades. Asimismo, esta información mecanística allana el camino para el desarrollo de nuevas terapias basadas en la estrategia de chaperonas farmacológicas para hacer frente a esta grave enfermedad. Además, a través de varios cribados, hemos identificado 17 moléculas pequeñas que son capaces de modular la actividad catalítica de la enzima FAH.