Exposición a bisfenol Aefectos sobre la reproducción, neurodesarrollo y obesidad/metabolismo

Resumen

INTRODUCTION Bisphenol A (BPA) is a well-known endocrine disruptor able to interfere with hormonal homeostasis even at low doses. BPA is a high-production man-made chemical used worldwide in the manufacture of polycarbonate plastics, epoxy resin liners of canned food, some dental sealants, medical devices, and thermal receipts, among many other applications. Available data from biomonitoring studies clearly indicate that the general population is ubiquitously exposed to BPA. There is also growing evidence that BPA is harmful in laboratory animals and may adversely affect human health, especially during development. BPA has become a target of current risk assessments and policy regulations, mainly due to concerns about its possible adverse effects on children’s reproductive health, neurodevelopment, and obesity/metabolism. Hence, there is an urgent need to advance our knowledge on the potential effects of BPA exposure in human populations, with a special emphasis on different critical periods of development. OBJECTIVE The main objective of this thesis project was to investigate whether human BPA exposure is associated with adverse perinatal, childhood, and adult health outcomes, including reproductive, neurodevelopment, and metabolic health effects. For this purpose, three specific objectives were proposed: Objective 1: Reproduction. To explore whether BPA exposure (before conception, during pregnancy, and in peripuberty) is associated with reproductive outcomes (addressed in papers #1 and #2 of the Results section). Objective 2: Neurodevelopment. To review all the existing epidemiological literature on the association between BPA exposure and human neurobehavior, and to investigate whether environmental exposure to BPA in childhood is associated with behavior (addressed in papers #3, #4 and #5 of the Results section). Objective 3: Obesity/Metabolism. To assess the influence of long-term exposure to mixtures of persistent organic pollutants (as well as short-term exposure to BPA) on the risk of obesity and metabolic diseases in children and adults (addressed in paper #6 of the Results section and in the Preliminary results of the Appendix 1). MATERIALS AND METHODS In order to achieve the aforementioned objectives, studies were conducted in three established epidemiological cohorts: The Environment and Reproductive Health Study (EARTH): An ongoing prospective preconception cohort of subfertile couples in Boston (USA). The Environment and Childhood Study (INMA)-Granada Cohort: A prospective mother–child cohort from Granada province, integrated in the Spanish multicenter INMA Project. The Granada-Motril (GraMo) Cohort: A prospective cohort based on a hospital-based study of adults from Granada (Southern Spain). RESULTS & DISCUSSION Paper #1 Mustieles V, Williams PL, Fernandez MF, Mínguez-Alarcón L, Ford JB, Calafat AM, Hauser R, Messerlian C; Environment and Reproductive Health (EARTH) Study Team. Maternal and paternal preconception exposure to bisphenols and size at birth. Human Reproduction 2018; 33(8):1528-37. https://doi.org/10.1093/humrep/dey234 BPA has been classified as an ovarian toxicant based on both experimental and human evidence. We found that maternal preconception urinary BPA concentrations - but not paternal preconception BPA concentrations - were negatively associated with both birth weight and head circumference among singletons conceived by subfertile couples from a large fertility center. Maternal prenatal BPA concentrations also showed suggestive associations with birth size. Although limited by small numbers and low detection frequencies, there was also no evidence of associations with BPS concentrations across all exposure windows. Given that the strongest BPA-associations were found when maternal exposure was assessed before conception, and BPA has been shown to alter the epigenetic programming of human and mammalian oocytes leading to functional impairments, a potential early effect of BPA at the ovary affecting oocyte quality and later resulting in reduced embryo viability/development might be proposed. Although these results were overall consistent with prior studies on prenatal BPA exposure, these findings may not be directly generalizable to women without fertility concerns. Paper #2 Mustieles V, Ocón-Hernandez O, Mínguez-Alarcón L, Dávila-Arias C, Pérez-Lobato R, Calvente I, Arrebola JP, Vela-Soria F, Rubio S, Hauser R, Olea N, Fernández MF. Bisphenol A and reproductive hormones and cortisol in peripubertal boys: The INMA-Granada cohort. Science of the Total Environment 2018; 618: 1046-53. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.09.093 Higher urinary BPA concentrations in peripubertal boys of 9–11 years of age were cross-sectionally associated with altered hormone levels, including higher serum total testosterone (TT) levels, lower serum cortisol concentrations, and higher serum TT: Luteinizing Hormone (LH) and TT:cortisol ratios. Our results pointed to the adrenal gland as an endocrine organ potentially related to the observed associations, although a possible action at the testis or pituitary cannot be ruled out. Hence, if there were a causal association of urinary BPA concentrations with higher levels of TT and lower levels of cortisol, it could be explained by a differential production of androgens/cortisol triggered by the action of BPA at the adrenal gland. Paper #3 Mustieles V, Pérez-Lobato R, Olea N, Fernández MF. Bisphenol A: Human exposure and neurobehavior. Neurotoxicology 2015; 49:174-84. Review. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.06.002 In 2015, we conducted a comprehensive review of the available literature about the relationship between human BPA exposure and neurodevelopment and on proposed mechanisms of action. All scientific publications up to March 2015 were reviewed using the MEDLINE/PubMed database. Although epidemiologic research on this issue was limited at that time, eight out of the twelve available articles reported associations between BPA exposure and altered neurobehavior, including aggressive behavior, attention deficit, hyperactivity disorder, depression, and anxiety, mostly in children exposed in utero, indicating disruption of the brain during this critical window of development. Despite the reduced number of studies and their heterogeneity, the results suggested that prenatal BPA exposure may have a negative impact on neurobehavioral functioning in children and that the effects may be sex-dependent. Paper #4 Perez-Lobato R, Mustieles V, Calvente I, Jimenez-Diaz I, Ramos R, Caballero-Casero N, López-Jiménez FJ, Rubio S, Olea N, Fernández MF. Exposure to bisphenol A and behavior in school-age children. Neurotoxicology 2016; 53:12-9. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.12.001 In 2016, results from the INMA-Granada cohort showed that higher urinary BPA concentrations at 9-11 years of age were cross-sectionally associated with higher behavior problems among boys, especially internalizing symptoms (somatic complaints, as well as thought and social problems). Our results were in line with both previous epidemiological studies and experimental studies, most of which have supported the ability of BPA to interfere with normal brain development and behavior. Although the effects of BPA on behavior appear to be more pronounced during prenatal exposure, the relevance of postnatal exposure should not be underestimated and warrants further research. Paper #5 Mustieles V, Messerlian C, Reina I, Rodríguez-Carrillo A, Olea N, Fernández MF. Is Bisphenol A (BPA) a Threat to Children’s Behavior? Journal of Mental Health & Clinical Psychology 2018;2(1):6-9. ISSN: 2578-2959 In 2018, we conducted a mini-review to assess whether epidemiological studies published since the first review (paper #3) confirmed the direction indicated by previous epidemiological studies. The update showed that, since March 2015, the number of human studies addressing the BPA-neurobehavior hypothesis doubled, mostly reinforcing previous prenatal associations and frequently showing differences between boys and girls. An increasing number of studies also showed an association between postnatal BPA exposure and diverse neurobehavioral impairments, including attention-deficit and hyperactivity disorder (ADHD). Overall, research data on the relationship between human BPA exposure and children’s behavior has revealed a relatively consistent pattern that cannot be ignored. Paper #6 Mustieles V, Fernández MF, Martin-Olmedo P, González-Alzaga B, Fontalba-Navas A, Hauser R, Olea N, Arrebola JP. Human adipose tissue levels of persistent organic pollutants and metabolic syndrome components: Combining a cross-sectional with a 10-year longitudinal study using a multi-pollutant approach. Environment International 2017;104: 48-57. https://doi.org/10.1016/j.envint.2017.04.002 Results from the GraMo cohort confirmed that adult populations continue to be exposed to mixtures of persistent EDCs, including those that were regulated or banned decades ago, due to their accumulation in fatty tissues. According to the results of our study, accumulated levels of some of these compounds [β-Hexachlorocyclohexane (β-HCH) in combination with Hexachlorobenzene (HCB)] were consistently associated with both the prevalence and incidence of being metabolically compromised; that is, of presenting or developing at least one out the four components of the metabolic syndrome considered (hypertension, type 2 diabetes, low HDL-cholesterol or hypertriglyceridemia). To our best knowledge, this investigation is one of the first prospective studies designed to analyze associations between POP exposure and metabolic syndrome components and is the first to combine cross-sectional with longitudinal analyses. Preliminary results (Appendix 1) Mustieles V et al. Bisphenol A and adiposity measures among peripubertal boys from Spain. Manuscript in preparation. Preliminary results showed that urinary BPA concentrations in peripubertal boys at 9-11 years of age from the INMA-Granada cohort were cross-sectionally and positively associated with both BMI z-scores and the prevalence of being overweight/obese. Additionally, BPA was positively associated with the prevalence of abdominal obesity, but not with total body fat mass, suggesting a possible localized effect in visceral adipose tissue. However, these results should be interpreted with caution, because of possible reverse causality and/or confounding by dietary and lifestyle factors. CONCLUSIONS Conclusion 1 Our findings highlight the maternal preconception period as a sensitive but largely unexplored critical window for BPA effects on birth size. Given the ubiquity of exposure to BPA, the predictive value of size at birth for future health, and that BPA has been classified as a reproductive toxicant and endocrine disruptor based on experimental and human evidence, we consider these findings to be of public health relevance. Conclusion 2 BPA exposure during peripuberty could affect hormonal homeostasis in 9- to 11 year-old boys, and our results are compatible with a possible involvement of BPA at the adrenal gland, resulting in a differential production of androgens/cortisol. However, these findings should be interpreted with caution, given the cross-sectional design of the study, the heterogeneous results reported in the literature, and the scant experimental research on BPA effects at the adrenal gland. Conclusion 3 There is a strong body of experimental evidence to support that BPA, at doses of relevance for human exposure, may affect the developing brain and neurobehavioral functioning of laboratory animals, including non-human primates. Among 9-11 year-old boys from the INMA-Granada cohort, greater exposure to BPA was associated with more behavior problems, in line with a growing number of human studies. Although it may never be possible to establish a causal link between this specific endocrine disruptor and a particular neurobehavioral endpoint, research data on the relationship between human BPA exposure and children’s behavior has revealed a relatively consistent pattern that cannot be ignored. The evidence as a whole supports more than ever the need to apply the precautionary principle and undertake preventive measures to reduce inadvertent exposure to BPA, especially during critical periods of development: women of child-bearing age, pregnant women and children. Conclusion 4 Among adults from the GraMo cohort, the accumulation in adipose tissue of hexachlorobenzene (HCB) and β-hexachlorocyclohexane (β-HCH) was consistently and positively associated with the prevalence and incidence of metabolic disorders. Our results highlight that, although most persistent organic pollutants were regulated decades ago, human exposure remains relevant to public health because current generations might suffer the effects of accumulated exposure. Moreover, part of this body burden may be transferred to the offspring during gestation and breastfeeding, representing a vicious cycle that needs to be ended in order to protect future generations. Conclusion 5 Our preliminary findings suggest that BPA exposure could exert an obesogenic effect on peripubertal boys from the INMA-Granada cohort, potentially increasing the risk of overweight and obesity. However, given the possibility of reverse causality and/or confounding by dietary habits, these preliminary results must be interpreted with due caution. INTRODUCCIÓN Bisfenol A, (BPA – siglas en inglés –), es un compuesto químico de origen sintético, empleado de forma masiva en todo el mundo en la fabricación del plástico policarbonato, las resinas epoxi, en algunos empastes dentales, equipos médicos, o en el papel térmico, entre otras muchas aplicaciones. BPA es un disruptor endocrino ampliamente estudiado que puede interferir con la homeostasis hormonal incluso a bajas dosis. Los datos disponibles procedentes de estudios de biomonitorización indican que la exposición a BPA es ubicua y generalizada en la población. La evidencia también sugiere que esta exposición puede tener efectos adversos, tanto en animales de laboratorio como en el hombre, especialmente cuando la exposición ocurre durante el desarrollo. BPA está en el punto de mira de las evaluaciones de riesgo y se debate la regulación de su uso, principalmente debido a su posible relación con la salud reproductiva, el neurodesarrollo y la obesidad/metabolismo infantil. Es necesario, por tanto, profundizar en el conocimiento sobre los efectos potenciales de la exposición a BPA en población humana, con especial énfasis cuando su exposición ocurre en los períodos más críticos del desarrollo. OBJETIVO El objetivo principal de este proyecto de tesis es investigar si la exposición humana a BPA se asocia con efectos adversos al nacer, durante la infancia y en la adultez, analizando específicamente efectos sobre la reproducción, el neurodesarrollo y la obesidad/metabolismo. Para este propósito, se plantean tres objetivos específicos: Objetivo 1: Reproducción. Explorar si la exposición a BPA (antes de la concepción, durante el embarazo y en la peri-pubertad) se relaciona con efectos sobre la salud reproductiva (artículos #1 y #2 de la sección de Resultados). Objetivo 2: Neurodesarrollo. Revisar toda la literatura científica disponible sobre la asociación entre exposición a BPA y neurodesarrollo infantil, e investigar si la exposición a BPA durante la niñez está asociada con el comportamiento de los niños (artículos #3, #4 y #5 de la sección de Resultados). Objetivo 3: Obesidad/Metabolismo. Evaluar la influencia de la exposición a largo plazo de mezclas de contaminantes orgánicos persistentes (así como la exposición a corto plazo a BPA), sobre el riesgo de obesidad y enfermedades metabólicas tanto en niños como en adultos (artículo #6 de la sección de Resultados, y resultados preliminares del Apéndice 1). MATERIAL Y MÉTODOS A fin de abordar los objetivos planteados, se llevaron a cabo estudios en tres cohortes epidemiológicas establecidas: El estudio Medio Ambiente y Salud Reproductiva (EARTH Study): Una cohorte prospectiva pre-concepcional de parejas subfértiles en Boston (USA). La cohorte de Infancia y Medio Ambiente (INMA) de Granada: Una cohorte prospectiva de parejas madre-hijo de la provincia de Granada, integrada en la cohorte prospectiva española multicéntrica INMA. La cohorte Granada-Motril (GraMo): Una cohorte prospectiva de adultos reclutados en dos hospitales de la provincia de Granada. RESULTADOS Y DISCUSSION Artículo #1 Mustieles V, Williams PL, Fernandez MF, Mínguez-Alarcón L, Ford JB, Calafat AM, Hauser R, Messerlian C; Environment and Reproductive Health (EARTH) Study Team. Maternal and paternal preconception exposure to bisphenols and size at birth. Human Reproduction 2018; 33(8):1528-37. https://doi.org/10.1093/humrep/dey234 BPA está clasificado como un tóxico ovárico en base tanto a la evidencia experimental como observacional. Nuestros resultados mostraron que, mayores concentraciones de BPA en la orina de las madres antes de la concepción, pero no la de los padres, se asociaban negativamente con el peso al nacer y el perímetro cefálico de los recién nacidos concebidos por parejas subfértiles. Las concentraciones maternas de BPA durante el embarazo también tendieron a asociarse con estos mismos efectos. Aunque limitados por el reducido tamaño de la muestra y por la baja frecuencia de detección, no se observaron asociaciones entre la exposición a bisfenol S (BPS –siglas en inglés–) y el tamaño al nacer de los hijos. Dado que las asociaciones más fuertes se encontraron cuando se evaluó la exposición materna antes de la concepción, y que BPA es capaz de alterar la programación epigenética de ovocitos humanos produciendo alteraciones funcionales, nuestros resultados avalan un posible efecto temprano de BPA en el ovario que afectaría a la calidad de los ovocitos, y que más tarde podría resultar en una reducción de la viabilidad o desarrollo del embrión. Aunque estos hallazgos son consistentes con estudios previos sobre la exposición prenatal a BPA, podrían no ser generalizables a mujeres sin problemas de fertilidad. Artículo #2 Mustieles V, Ocón-Hernandez O, Mínguez-Alarcón L, Dávila-Arias C, Pérez-Lobato R, Calvente I, Arrebola JP, Vela-Soria F, Rubio S, Hauser R, Olea N, Fernández MF. Bisphenol A and reproductive hormones and cortisol in peripubertal boys: The INMA-Granada cohort. Science of the Total Environment 2018; 618: 1046-53. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.09.093 Mayores concentraciones urinarias de BPA en niños peripuberales de 9-11 años se asociaron de manera transversal con niveles hormonales alterados, incluyendo mayores niveles séricos de testosterona total y menores concentraciones de cortisol, así como con mayores ratios de testosterona/hormona luteinizante y testosterona/cortisol. Estos resultados apuntan a la glándula adrenal como un órgano endocrino potencialmente relacionado con las asociaciones observadas, aunque no es posible descartar una acción de BPA en el testículo o en la glándula pituitaria. Así, si hubiera una asociación causal entre BPA y mayores niveles de testosterona y menores de cortisol, podría explicarse por una producción diferencial de andrógenos/cortisol desencadenada por la glándula adrenal en respuesta a la exposición a BPA. Artículo #3 Mustieles V, Pérez-Lobato R, Olea N, Fernández MF. Bisphenol A: Human exposure and neurobehavior. Neurotoxicology 2015; 49:174-84. Review. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.06.002 En 2015 llevamos a cabo una revisión exhaustiva de la literatura disponible sobre la relación entre la exposición humana a BPA y el neurodesarrollo, así como de los mecanismos de acción propuestos. Utilizando la base de datos MEDLINE/PubMed, se revisaron todas las publicaciones científicas disponibles hasta Marzo de 2015. Aunque la investigación epidemiológica sobre este tema era limitada en aquel momento, ocho de los doce artículos disponibles mostraban asociaciones entre la exposición a BPA y alteraciones en el comportamiento infantil, incluyendo déficit de atención, síntomas de hiperactividad, agresividad, depresión y ansiedad, principalmente en niños expuestos durante la gestación, indicando un posible efecto adverso sobre la función cerebral durante este período crítico del desarrollo. A pesar del reducido número de estudios y su heterogeneidad, los resultados sugirieron que la exposición prenatal a BPA podía tener un efecto negativo sobre el comportamiento de los niños, y que los efectos podían variar en función del sexo. Artículo #4 Perez-Lobato R, Mustieles V, Calvente I, Jimenez-Diaz I, Ramos R, Caballero-Casero N, López-Jiménez FJ, Rubio S, Olea N, Fernández MF. Exposure to bisphenol A and behavior in school-age children. Neurotoxicology 2016; 53:12-9. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.12.001 Los resultados del estudio de los niños de la cohorte INMA-Granada, a los 9-11 años de edad, mostraron que mayores concentraciones urinarias de BPA se asociaban transversalmente con mayores problemas de comportamiento, especialmente síntomas internalizantes (quejas somáticas, aunque también problemas sociales y de pensamiento). Estos resultados son similares a los descritos en estudios epidemiológicos y experimentales previos, la mayoría de los cuales respaldan la capacidad de BPA para interferir con un correcto desarrollo cerebral y comportamiento. Aunque los efectos de BPA sobre el comportamiento parecen ser más evidentes cuando la exposición tiene lugar durante la gestación, la relevancia de la exposición postnatal no debe subestimarse y requiere más investigación, especialmente durante el período peripuberal. Artículo #5 Mustieles V, Messerlian C, Reina I, Rodríguez-Carrillo A, Olea N, Fernández MF. Is Bisphenol A (BPA) a Threat to Children’s Behavior? Journal of Mental Health & Clinical Psychology 2018;2(1):6-9. ISSN: 2578-2959 En 2018 llevamos a cabo una actualización de la literatura científica (mini-revisión) con objeto de revisar si los estudios epidemiológicos publicados después de la primera revisión (artículo #3), confirmaban o no, la dirección señalada por los estudios previos. La revisión mostró que, desde marzo de 2015, el número de estudios epidemiológicos se había duplicado, en su mayoría reforzando las asociaciones prenatales previamente descritas y mostrando frecuentemente diferencias entre niños y niñas. También reveló que un número cada vez mayor de estudios encuentra asociaciones entre la exposición posnatal a BPA y diversas alteraciones comportamentales, incluyendo el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). En general, los datos de investigación disponibles sobre la relación entre la exposición humana a BPA y el comportamiento de los niños revela un patrón relativamente consistente que no puede ser ignorado. Artículo #6 Mustieles V, Fernández MF, Martin-Olmedo P, González-Alzaga B, Fontalba-Navas A, Hauser R, Olea N, Arrebola JP. Human adipose tissue levels of persistent organic pollutants and metabolic syndrome components: Combining a cross-sectional with a 10-year longitudinal study using a multi-pollutant approach. Environment International 2017;104: 48-57. https://doi.org/10.1016/j.envint.2017.04.002 El estudio llevado a cabo en la cohorte GraMo confirmó que los adultos continúan expuestos a mezclas de disruptores endocrinos persistentes, incluso a aquéllos que fueron regulados o prohibidos hace varias décadas, fundamentalmente debido a su capacidad de acumulación en los tejidos grasos. En base a los resultados de nuestro estudio, las concentraciones en tejido adiposo de algunos de los compuestos orgánicos persistentes (COPs) analizados, [β-Hexaclorociclohexano (β-HCH y Hexaclorobenzeno (HCB)], se asociaron tanto con la prevalencia como con la incidencia de estar comprometido a nivel metabólico; es decir, de presentar o desarrollar al menos uno de los cuatro componentes del síndrome metabólico considerados (hipertensión, diabetes tipo 2, colesterol HDL bajo, o hipertrigliceridemia). Este estudio es uno de los primeros en evaluar la relación entre la exposición acumulada a COPs y los componentes del síndrome metabólico, así como en combinar un análisis transversal con otro de tipo longitudinal en la misma población de estudio. Resultados preliminares (Apéndice 1) Mustieles V et al. Bisphenol A and adiposity measures among peripubertal boys from Spain. Manuscrito en preparación. Resultados preliminares de los niños de la cohorte INMA-Granada, durante la peripubertad, muestran que mayores concentraciones de BPA en orina se asocian transversalmente tanto con un mayor IMC (z-scores/puntuaciones z), como con una mayor prevalencia de sobrepeso/obesidad. Además, BPA se asocia de manera positiva con la prevalencia de obesidad abdominal, pero no con el porcentaje de grasa corporal, sugiriendo un posible efecto obesogénico de BPA en el tejido adiposo visceral. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución debido a la posibilidad de causalidad reversa y/o confusión por factores dietéticos y de estilo de vida. CONCLUSIONES Conclusión 1 Nuestros hallazgos destacan la necesidad de estudiar el inexplorado período de la preconcepción como una ventana crítica adicional en relación a la exposición a BPA y sus efectos adversos en el nacimiento. Dada la ubicuidad de la exposición a BPA, y el valor predictivo del tamaño al nacer para la salud humana, consideramos que estos resultados son de relevancia para la salud pública. Conclusión 2 Los resultados de los niños de la cohorte INMA-Granada, durante la peri-pubertad, son compatibles con un posible efecto de BPA a nivel de la glándula adrenal, que tiene como consecuencia una producción hormonal anómala de andrógenos y cortisol. Sin embargo, dado el diseño transversal de nuestro estudio, la heterogeneidad de los resultados publicados en la literatura, y la poca información experimental disponible sobre los efectos de BPA en la glándula adrenal, los resultados deben ser interpretados con precaución. Conclusión 3 Los datos que avalan la relación entre exposición a BPA y problemas de comportamiento infantil son cada vez más abundantes y consistentes, y nuestros resultados en los niños de la cohorte INMA-Granada, a los 9-11 años de edad, apoyan también esta asociación. Aunque puede que nunca sea posible establecer una relación causal entre este disruptor endocrino y comportamientos específicos, la información científica disponible hasta el momento no puede ser ignorada y exige, más que nunca, la necesidad de aplicar el principio de precaución y tomar medidas preventivas para reducir la exposición inadvertida a BPA, especialmente durante períodos críticos del desarrollo: mujeres en edad fértil, mujeres embarazadas y niños. Conclusión 4 En población adulta de la cohorte GraMo, mayores niveles de hexaclorobenzeno (HCB) y β-hexaclorociclcohexano (β-HCH) en tejido adiposo, se asociaron con la prevalencia e incidencia de enfermedades metabólicas. Estos resultados también indican que, aunque la mayoría de compuestos orgánicos persistentes fueron prohibidos hace décadas, su exposición sigue siendo relevante para la salud humana ya que las generaciones actuales pueden sufrir las consecuencias de su bioacumulación. Además, parte de esta carga corporal puede ser transferida a la descendencia durante la gestación y la lactancia, representando un círculo vicioso que necesita ser prevenido con el objetivo de proteger a las futuras generaciones. Conclusión 5 Resultados preliminares en niños peripuberales de la cohorte INMA-Granada sugieren que la exposición a BPA podría ejercer un efecto obesogénico, al incrementar el riesgo de sobrepeso y obesidad en la población de estudio. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de causalidad reversa y/o la confusión de estos resultados por factores dietéticos y de estilo de vida.