Nuevos híbridos de la distamicina-a con bases pirimidínicasestructura y actividad farmacológica
- MARTINEZ MARTINEZ-CAÑAVETE, ALBERTO
- Antonio Espinosa Úbeda Co-directeur
- Miguel Ángel Gallo Mezo Co-directeur
- María José Pineda de las Infantas Villatoro Co-directrice
Université de défendre: Universidad de Granada
Fecha de defensa: 07 juin 2001
- Giovanni Baraldi Pier President
- Miguel Rodriguez Alonso Secrétaire
- Fernando Martínez Martínez Rapporteur
- Manuel Nogueras Montiel Rapporteur
- Ignacio Jesús Molina Pineda de las Infantas Rapporteur
Type: Thèses
Résumé
1.-Se han obtenido veinticuatro nuevos hibridos de la distamicina-A con bases primidínicas(AMF1-24), con el proposito de emplear el antibiótico de origen natural como vector de los agentes 5-fluorouracilo, timina,5-bromouracilo y uramustina. 2.-La estrategia seguida en el diseño de los nuevos hibridos se ha basado en el uso de espaciadores polimetilénicos de uno a seis atomos de carbono, que separan la unidad distamicinica de la pirimidinica. A traves de este diseño se ha pretendido que el fragmento uracilo-sustituido adopte diferentes posiciones espaciales dentro del surco menor, buscando asi facilitar su accion quimica sobre las bases del ADN. 3.-La sintesis de estos hibridos se ha desarrollado siguiendo mecanicos que involucran la formacion de la subestructura constituida por la base pirimídinica y el espaciador polimetilénico, la desformilación de la distamicina-A, y por último, el acoplamiento de ambas estructuras mediante un enlace amidico. 4.-El analisis elemental y las diversas técnicas espectrocópicas empleadas(1H-RMN, 13C-RMN y EM) han permitido determinar las estructuras de los veinticuatro compuestos finales (AMF1-24) y los sesenta derivados intermedios obtenidos(AMB1-24,AMA1-24, AMC19-24 y AMD19-24). Los antecedentes bibliograficos sobre espectroscopicos de derivados de la distamicina-A resuelven los diferentes atomos de hidrogeno y carbono de la estrucutra distamicina de forma generalmente agrupada. En este trabajo se ha conseguido, mediante un estudio de los efectos NOE y el desarrollo de tecnicas de resonancia bidimensional HMBC y HMQC, la resolución de la practica totalidad de los diferentes atomos de las estructuras distamicinicas, lo que constituye una aportación significativa y novedosa en este campo. 5.- El analisis conformacional computerizado ha permitido clasificar a los conformeros en dos familias diferentes denominadas inwardy outward, según muestren la unidad pirimidinica orientada, respect