Kinurenaminas y productos relacionados activos en el sistema nervioso central

Abstract

La neurodegeneración y la muerte neuronal son aspectos comunes en diversos desórdenes neurológicos. La inhibición de la Óxido Nítrico Sintetasa (NOS) constituye un enfoque eficaz en la búsqueda de nuevos agentes neuroprotectores eficaces. Se han sintetizado 29 nuevos inhibidores de la nNOS, agrupados en kinurenaminas (compuestos relacionados con el metabolito cerebral de la melatonina, compuesto GVL-1) y pirazolinas (análogos rígidos de aquellos). Todas las estructuras propuestas han quedado inequívocamente identificadas mediante el uso combinado de las diversas técnicas espectroscópicas realizadas en la Memoria. Tando los derivados kinurenamínicos como los pirazolínicos se comportan como inhibidores de la nNOS. Aunque el metabolito cerebral de la melatonina muestra una importante actividad inhibitoria, se ha logrado sintetizar un derivado pirzolínico más potente que aquél. Resulta interesante mencionar que la influencia del sustituyente R amídico es distinta para las dos familias estructurales sintetizadas. Este hecho ha sido interpretado en esta Memoria. Los estudios cinéticos sobre GVL-1 han demostrado que este tipo de compuestos se unen selectivamente al complejo CaCaM impidiendo la activación de nNOS. También se ha llevado a cabo un estudio de superposición molecular entre la conformación propuesta como farmacófora en pirazolinas y las encontradas para las kinurenaminas, tal y como se describe en la Memoria. Este análisis se ha llevado a cabo comparando los átomos o grupos atómicos químicamente semejantes, y ha permitido encontrar una conformación kinurenamínica superponible con la pirazolínica preferente. El modelo de superposición molecular encontrado permite interpretar las diferencias observadas en las correlaciones cualitativas entre estructura-actividad, dependientes del grupo R amídico, entre las grandes familias. Se ha podido deducir y proponer un modelo de farmacófor que, siendo c