Variaciones en la expresión proteica de niños prepuberales con déficit de gh tras tratamiento con hormona del crecimiento

Resumen

1. introducción o motivación de la tesis, contenido de la investigación y conclusión: Aunque la manifestación clínica típica del déficit de la hormona del crecimiento (DGH) en el niño, es una baja estatura resultante de un retraso en el crecimiento, también se puede afectar y promover la acumulación de factores de riesgo cardiovascular, teniendo consecuencias me¬tabólicas tales como la acumulación de grasa visceral, alteración del perfil lipídico y pérdida de densidad mineral ósea (DMO), pudiendo aumentar el riesgo de fracturas y enfermedades cardiovasculares en la edad adulta (Kuzma and Payer, 2010; Improda et al, 2016). Actualmente no se dispone de ningún parámetro bioquímico (biomarcador) para el diagnósti¬co fiable en niños con DGH, existiendo una necesidad en la identificación de biomarcadores. Nuestro trabajo se ha proyectado sobre 15 niños prepúberes con DGH y 15 niños prepúberes sanos (controles), en los cuales la abundancia relativa de las proteínas séricas se midió me¬diante una técnica de proteómica de reciente generación, tecnología SWATH-MS. Los datos generados fueron analizados mediante algoritmos de selección para identificar aquellas proteínas que mejor discriminan entre ambos grupos. Se detectaron y cuantificaron un total de 263 proteínas. Se identificaron 121 proteínas diferenciales entre niños con DGH versus controles sanos. Las rutas metabólicas y los grupos de proteínas más afectados estaban relacionados con la proliferación y motilidad celular, transporte entre células y desarrollo tisular. Se aplicaron algoritmos de selección de biomarcadores y en función del rendimiento de separación de las muestras entre DGH y controles sanos, se encontró que, la combinación de tres proteínas, la apolipoproteína A-IV (APOA4), proteína 4 relacionada con el factor H del complemento (FHR4) y la proteína básica de las plaquetas (CXCL7), mostró la mejor sensibilidad y especificidad para clasificar los individuos en sanos y enfermos. Además, el grupo de apolipoproteínas de alta densidad apareció sobreexpresado, pudiendo formar un panel biomarcador prometedor en el diagnóstico del DGH, así como en la evaluación del tratamiento. Con el tratamiento a corto plazo con GH (6meses) en el niño prepúber con DGH se registró un cambio en 39 proteínas. En veintinueve de estas, el tratamiento revirtió el efecto de la enfermedad. Ocho pertenecientes al metabolismo de las lipoproteínas, 7 relacionadas con la coagulación y homeostasis y 4 con la mineralización y formación de hueso. La secreción pulsátil de la GH y diversos factores que influyen en la variación de su concen¬tración hacen necesario el uso de pruebas de estimulación de la GH para su diagnóstico. Sin embargo, estos test presentan gran variabilidad intra-individual y una pobre reproducibilidad. Aunque la IGF-1 no está influenciada por la fluctuación diurna o por factores como la ingesta de comida, ejercicio o estrés, tiene una baja sensibilidad (aunque alta especificidad) como biomarcador diagnóstico. Su principal inconveniente es que los niveles circulantes de esta corresponden principalmente a la producción de IGF-1 hepática (y no a la local). Además, los cambios de concentración de IGF-1 en suero durante el tratamiento con GH se correlacionan pobremente con la consecución de los objetivos clínicos (Rochioccioli y Tauber, 1994; Binder, 2011; Vyas et al, 2017). Esto hace necesario, la identificación de nuevos biomarcadores tanto para el diagnóstico del déficit como para medir la actividad del tratamiento con GH. En el diagnóstico del DGH en el niño prepúber, la espectrometría de masas ofrece un futuro prometedor, abriendo una línea de investigación a más largo plazo (Arsene et al, 2014; Krishnamurthy et al, 2018). 2. bibliografía Arsene CG, Kratzsch J, Henrion A. Mass spectrometry - an alternative in growth hormone mea¬surement. Bioanalysis. 2014; 6: 2391-2402 Binder G. Growth hormone deficiency: new approaches to the diagnosis. Pediatr Endocrinol Rev. 2011; 9: 535-537 Improda N, Capalbo D, Esposito A, Salerno M. Muscle and skeletal health in children and ado¬lescents with GH deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016; 30: 771-783 Krishnamurthy D, Rahmoune H, Guest PC.Mass Spectrometry Profiling of Pituitary Glands. Me¬thods Mol Biol. 2018; 1735: 439-447 Kuzma M, Payer J. [Growth hormone deficiency, its influence on bone mineral density and risk of osteoporotic fractures]. Cas Lek Cesk. 2010; 149: 211-216 Rochioccioli P, Tauber M. Growth hormone deficiency: Establishment of the diagnosis by means of growth hormone secretion tests in the Kabi International Growth Study. In: Progress in Growth Hormone Therapy- 5 years of KIGS. Ranke MB, Gunnarson RJ: Mannheim. J&J Verlag. 1994: 68-76 Vyas V, Kumar A, Jain V. Growth Hormone Deficiency in Children: From Suspecting to Diagno¬sing. Indian Pediatr. 2017; 54: 955-960