Implicación de los sistemas anatómicos de la amígdala en el aprendizaje interoceptivo concurrenteefectos de la naloxona en los procesos regulatorios y adquisitivos de origen visceral

Zusammenfassung

La serie experimental de la presente Tesis Doctoral pretende unirse a los estudios que tienen por objeto identificar y analizar funcional y farmacológicamente los sistemas relacionados con los procesos de refuerzo y aversión, tanto desde la perspectiva de los procesos adquisitivos (aprendizaje viscero-cerebral) como desde planteamientos regulatorios (procesos de Saciación y Nutrición a Corto Plazo). Así, el objetivo ha consistido en examinar la implicación del Subnúcleo Parabraquial Lateral Externo (PBle) y del Subnúcleo Central de la Amígdala (CeA), dos componentes fundamentales del eje vagal-cerebral, en los procesos adquisitivos y nutritivos a Corto Plazo. Resultados previos habían demostrado que el PBle es esencial en el Aprendizaje Gustativo (Apetitivo y Aversivo; AApG y AAvG, respectivamente) de tipo Concurrente (a Corto Plazo) y no de tipo Secuencial (a Largo Plazo) (Mediavilla et al., 2000; Zafra et al., 2002; Simón et al., 2007). Teniendo en cuenta las conexiones viscero-gustativas existentes entre este subnúcleo pontino y el CeA (Saper y Loewy, 1980; Moga et al., 1990; Yamamoto et al., 1992; Bernard et al., 1993; Jia et al., 1994), cabría esperar que este último participaría también en el procesamiento de la información apetitiva y/o aversiva, esto es, que las lesiones del CeA bloquearían hipotéticamente el AAvG Concurrente. En su caso, el Capítulo I de la presente Tesis Doctoral podría aportar alternativas a la controversia existente sobre la implicación de los distintos subnúcleos amigdalinos en esta modalidad de aprendizaje (Lamprecht y Dudai, 2000). Esta propuesta asume que en el CeA se debe producir una convergencia viscero-gustativa y, a través de un análisis inmunohistoquímico c-fos, el Experimento 1 confirmó que la controvertida acción visceral resultante de la administración intragástrica de NaCl hipertónico (utilizado en el protocolo del AAvG Concurrente) es procesada a través del CeA y no por otros subnúcleos amigdalinos (por ejemplo, el BLA) tal y como indican otros autores (Michl et al., 2001 vs. Gu et al., 1993). En el AAvG la relevancia y capacidad sustitutoria/compensatoria de la información olfatoria no siempre ha sido tenida en cuenta. Así, en el Experimento 2 los animales Bulbectomizados (anósmicos) y con lesiones del CeA con incapacidad para integrar las claves aversivo-gusto-olfato-afectivas tuvieron dificultad para adquirir esta modalidad de Aprendizaje Interoceptivo Concurrente (a Corto Plazo), algo que no sucedió en sus correspondientes controles. Por otra parte, mientras que las lesiones de estructuras amigdalinas generaron importantes déficits en el establecimiento de las asociaciones viscero-sensoriales, la activación del CeA mediante Estimulación Eléctrica Intracerebral, por el contrario, debería inducir conductas de índole recompensante o aversiva, al igual que sucede con la Estimulación Eléctrica del PBle que induce preferencias o aversiones que pueden ser asociadas a los estímulos del entorno asociados a dicha estimulación (Simón et al., 2007; Hurtado, Tesis Doctoral, 2011). Así, en el Capítulo II de la presente Tesis Doctoral se analizó la relevancia de la activación del CeA en una tarea de Condicionamiento hacia un Lugar (CL), observándose en el Experimento 3 que la Estimulación Eléctrica del CeA inducía Preferencias (CPL) o Aversiones (CAL) hacia el entorno con el que se asociaba. Sin embargo, teniendo en cuenta las diferentes características neuroquímicas (opiáceas) del PBle y el CeA, sería previsible que si bien los efectos apetitivos o aversivos inducidos por la Estimulación Eléctrica del PBle pueden ser bloqueados mediante la administración de un antagonista opiáceo (Naloxona) (Simón et al., 2007; Hurtado, Tesis Doctoral, 2011; Experimento 4, presente Tesis Doctoral), es probable que los efectos recompensantes o aversivos (en tareas de Condicionamiento hacia un Lugar) inducidos en el CeA no estén mediados por este sistema neuroquímico. Así, el Experimento 3 demostró que la administración de Naloxona no bloqueaba los efectos comportamentales (ni el CPL ni el CAL) inducidos por la Estimulación Eléctrica del CeA. Por otra parte, en el Capítulo III de esta Tesis Doctoral se estudió la relevancia del eje Vagal-PBle-CeA en los procesos nutritivos a Corto Plazo. En este sentido, numerosas investigaciones han demostrado la esencial relevancia del Nervio Vago en la ingesta de alimentos a Corto Plazo (Snowdon, 1970; Mordes et al., 1979; González y Deutsch, 1981; Smith et al., 1981; Davis et al., 1994; Phillips y Powley, 1998; Furness et al., 2001; Date et al., 2002; Zafra et al., 2003, 2004). Tanto el PBle como la Amígdala pertenecen a ese eje anatómico y parecen actuar como diana cerebral de las aferencias viscero-sensoriales (Hermann y Rogers, 1985; Baird et al., 2001a, b; Karimnamazi et al., 2002). Ahora, en la presente investigación se examinó la implicación específica de cada uno de los componentes del eje Vagal-PBle-CeA en los procesos de Saciación. De esta manera, se podría anticipar que las lesiones tanto del Vago (animales Capsaicinados), como del PBle o del CeA (concretamente del CeL) deberían producir comportamientos hiperfágicos al formar parte del mismo eje neuroanatómico implicado en la Saciación, como se confirmó tras los resultados del Experimento 5. Asimismo, se examinó la implicación del PBle en los procesos de Saciación y re-ingesta llevados a cabo después de las extracciones parciales de contenidos gástricos en animales previamente alimentados. Teniendo en cuenta las características funcionales del Nervio Vago y sus proyecciones, en este experimento se podría hipotetizar que las lesiones del PBle deberían deteriorar la normal ingesta compensatoria, esto es, la re-ingesta que previsiblemente provoca la extracción de nutrientes desde el estómago (Snowdon, 1970; Davis y Campbell, 1973). Esta hipótesis fue confirmada en el Experimento 6. También con respecto al estudio de las características funcionales del eje Vagal-PBle-CeA en los procesos nutritivos a Corto Plazo se examinó sus bases neurobiológicas y concretamente la implicación del Sistema Opiáceo en dicho proceso. Diversos autores han relacionado al Sistema Opiáceo con la modulación de la nutrición (Stapleton et al., 1979; Kirkham y Blundell, 1986; Carr et al., 1991; Higgs y Cooper, 1997; Glass et al., 1999; Zhang y Kelley, 2000; Richardson et al., 2005). Se han identificado múltiples receptores opiáceos en el PBle (Lynch et al., 1985; Mansour et al., 1988, 1995; Ding et al., 1996), mientras que su presencia en el CeA es motivo de variadas interpretaciones (LeGuen et al., 2001, 2003). Así, en el Experimento 7 se examinó la implicación de cada uno de estos núcleos cerebrales en relación con la acción anoréxica del antagonista opiáceo Naloxona (Lynch y Libby, 1983; Kirkham y Cooper, 1988a, b; Cleary et al., 1996; Giraudo et al., 1998; Yu et al., 1999), observándose que las lesiones del PBle atenuaron la acción anoréxica de la Naloxona particularmente por el hecho de que este subnúcleo pontino es un componente del eje anatómico implicado en los procesos de Saciación mediados por el Sistema Opiáceo. Para finalizar, en el Capítulo IV de la presente Tesis Doctoral se llevó a cabo un estudio farmacológico sobre la relevancia del Sistema Opiáceo en el AAvG Concurrente (a Corto Plazo). En este ámbito existe una marcada controversia sobre la función de este sistema neuroquímico en los procesos adquisitivos y retentivos (Yu et al., 1999; Azzara et al., 2000; Delameter et al., 2000; Manzanedo et al., 2001; Frisina y Sclafani, 2002; Levine et al., 2002; Baker et al., 2004). Existen estudios neuroquímicos que sugieren que la administración de Naloxona reduce la activación del PBle tras la inyección de un producto nocivo (Buller et al., 2005). En el contexto de esta Tesis Doctoral se podría hipotetizar que este antagonista opiáceo debería interrumpir también la adquisición del AAvG Concurrente al inhibir un subnúcleo pontino crítico en esta modalidad de aprendizaje (Mediavilla et al., 2000; Simón et al., 2007), como fue demostrado por los resultados del Experimento 8. Sin embargo, teniendo en cuenta que el sustrato cerebral responsable del aprendizaje no siempre coincide con la región anatómica en la que la información se almacena (Lalonde y Botez, 1990; Lavond et al., 1993; Bloedel y Bracha, 1995; Mediavilla et al., 2000), en el Experimento 9 se observó que la Naloxona no afectaba a la memoria de los animales que previamente habían desarrollado el AAvG Concurrente. Asimismo, dado que las dos modalidades de AAvG (Concurrente y Secuencial) utilizan sistemas neurales funcional y neuroquímicamente diferentes (Arnedo et al., 1990, 1991; Gallo et al., 1992; García, 1990; Agüero et al., 1993a, b; Agüero et al., 1997; Mediavilla et al., 1998, 1999, 2001, 2005) y que el Sistema Opiáceo parece estar implicado en una modalidad de aprendizaje y no en la otra, se podría anticipar que la administración de Naloxona presumiblemente impida la adquisición de la modalidad Concurrente (a Corto Plazo) pero no afecte necesariamente a la modalidad Secuencial (a Largo Plazo). Así, en el último experimento de la presente Tesis Doctoral (Experimento 10) se demostró que el antagonismo opiáceo no interrumpía la modalidad Secuencial del AAvG, sino que incluso la facilitaba. Resumiendo, los datos de la presente Tesis Doctoral abogan por la idea de que eje neuroanatómico Vago-PBle-CeA estaría implicado tanto en los procesos adquisitivos aversivos (AAvG) y reforzantes (CPL) (Capítulo I/IV y II, respectivamente) como nutritivos (Capítulo III) a Corto Plazo, procesos mediados a través del Sistema Opiáceo. BIBLIOGRAFÍA AGÜERO, A., ARNEDO, M., GALLO, M. Y PUERTO, A. (1993a). Lesions of the lateral parabrachial nuclei disrupt aversion learning induced by electrical stimulation of the area postrema. Brain Res. Bull., 30(5-6): 585-92. AGÜERO, A., ARNEDO, M., GALLO, M. Y PUERTO, A. (1993b). The functional relevance of the lateral parabrachial nucleus in lithium chloride-induced aversion learning. Pharmacol. Biochem. Behav., Aug; 45(4): 973-8. AGÜERO, A., GALLO, M., ARNEDO, M., MOLINA, F. Y PUERTO, A. (1997). The functional relevance of medial parabrachial nucleus in intragastric sodium chloride-induced short-term (concurrent) aversion learning. 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