Caracterización de la pleiotrofina y la midkina como nuevos moduladores de los efectos inducidos por drogas de abuso

Resumen

La pleiotrofina (PTN) y la midkina (MK) son dos factores de crecimiento con importantes funciones en la supervivencia y diferenciación de las neuronas catecolaminérgicas, cuyos niveles de expresión se encuentran incrementados en distintas áreas cerebrales tras la administración de distintas drogas de abuso lo que sugiere que la PTN y la MK podrían modular los distintos efectos farmacológicos y neurotóxicos conocidos de dichas drogas. Para probar esta hipótesis y profundizar en los posibles mecanismos utilizados por la PTN y la MK para regular los efectos de las drogas, hemos aplicado en los ensayos llevados a cabo en esta tesis procedimientos in vivo e in vitro, utilizando fundamentalmente el modelo genético del ratón knockout de la pleiotrofina (PTN-/-) y el ratón knockout de la midkina (MK-/-). En estos estudios, hemos podido observar que los efectos antinociceptivos de la morfina se encuentran aumentados en ratones PTN-/- y MK-/- comparado con los ratones control (wild type, WT+/+). Además, los efectos reforzadores del opiáceo se encuentran también potenciados en el ratón PTN-/-, como se desprende de nuestros estudios de condicionamiento preferencial al sitio (CPP). Por otra parte, en este trabajo hemos demostrado que la PTN protege los cultivos de células PC12 frente a la toxicidad inducida por anfetamina a través de la activación de ERK1/2, lo cual concuerda con la mayor neurotoxicidad inducida por la anfetamina en ratones MK-/- y, especialmente, en ratones PTN-/-, en los cuales describimos por primera vez la pérdida de neuronas tirosina hidroxilasa (TH)-positivas inducida por esta droga en la sustancia negra. En estos ratones PTN-/- con mayor vulnerabilidad al daño nigroestriatal inducido por la anfetamina, encontramos también una significativa regulación de los niveles de expresión de fosfoproteínas relacionadas con el desarrollo de la enfermedad de Parkinson como se desprende de nuestros estudios de proteómica. Además, los efectos reforzadores de la anfetamina también se encuentran incrementados en ratones PTN-/- mientras que los efectos cognitivos a largo plazo de la administración de anfetamina durante la adolescencia no parecen tener un impacto importante en ninguno de los tres genotipos aunque sí lo tienen en la plasticidad sináptica hipocampal de ratones WT+/+. Por último, nuestros resultados de CPP también sugieren que la MK endógena es un factor importante en la extinción del condicionamiento preferencial al sitio inducido por la cocaína. Por tanto, a través de los datos recogidos en esta memoria, hemos podido demostrar nuestra hipótesis de partida al comprobar que la PTN y la MK regulan distintos efectos farmacológicos y neurotóxicos de drogas como la morfina, la anfetamina y la cocaína, lo que sugiere que la sobre-expresión de PTN y MK que causan estas y otras drogas en distintas áreas cerebrales puede formar parte de un mecanismo adaptativo del organismo para mitigar los efectos de las drogas en el mismo. Además, los datos recogidos en esta memoria aportan evidencias para considerar algunos de los componentes de la vía de señalización de PTN y MK como nuevas dianas farmacológicas para modular los efectos de las drogas de abuso.