Caracterización molecular y celular de una cohorte de pacientes con ataxia telangiectasia

Zusammenfassung

La Ataxia-Telangiectasia (A-T) es una compleja enfermedad rara autosómica recesiva como consecuencia de mutaciones en el gen ATM. Clínicamente se caracteriza por una ataxia cerebelar progresiva, que incluye neurodegeración, por telangiectasias oculares, y por una inmunodeficiencia que da lugar a infecciones frecuentes. Los afectados también presentan una marcada radiosensibilidad y una notable predisposición al desarrollo de tumores como consecuencia de la inestabilidad genómica. La complejidad y extensión del gen responsable hace que la mayoría de los pacientes españoles no se hayan estudiado desde el punto de vista molecular. Por ello, se ha reunido una importante cohorte de 28 pacientes con A-T, gracias a la colaboración de la Asociación Española de Ataxia- Telangiectasia (AEFAT). La caracterización de los mutaciones presentes en estos pacientes se realizó mediante una estrategia de secuenciación masiva gracias al equipamiento disponible en el Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO). Se han identificado un total de 27 mutaciones en el gen ATM, de las que 11 (es decir, el 40%) no estaban descritas hasta el momento. Este dato es relevante desde el punto de vista de las características moleculares de la enfermedad en España, así como en lo que se refiere a la variabilidad genética. Se identificaron también 12 polimorfismos o variantes naturales, algunos de los cuales estaban presentes en un elevado número de pacientes. Y además de ello, se ha encontrado una mutación (deleción de 28 pb) que sugiere un efecto fundador en los pacientes de etnia gitana, varios de los cuales son homozigotos para esta mutación. También se identificó un defecto selectivo en la producción de IL-2 restringido a las células vírgenes de estos pacientes, mientras que las células memoria son funcionalmente normales. Esto podría explicar las razones por las que la inmunodeficiencia, a diferencia de otras inmunodeficiencias primarias, no es progresiva