Análisis funcional del gen del receptor de productos avanzados de glicosilación de rata (rage)

Résumé

Las complicaciones a largo plazo son la principal causa de morbilidad y mortalidad en la diabetes. Dentro de estas complicaciones, la formación y acumulación de productos avanzados de glicosilación (AGEs) tiene un papel relevante. Estos AGEs se generan por la glicación no enzimática de proteínas, ácidos nucleicos y lípidos a causa de una hiperglucemia sostenida. Los AGEs son captados por los tejidos susceptibles a través de la interacción con receptores específicos de membrana, entre los que destaca el receptor de productos evanzados de glicosilación (RAGE). La unión de los ligandos al receptor produce su internalización y la generación de señales intracelulares que, en gran medida, van a intervenir en la progresión del síndrome diabético tardío. En esta Tesis Doctoral se describe la organización génica del receptor de AGEs de rata y se caracterizan los mecanismos de regulación de la expresión génica del mismo. El gen del receptor de productos avanzados de glicación tiene un tamaño de 6.5 Kb, con una región codificante distribuida en 11 exones. La distribución entre exones e intrones es muy semejante en los genes de rata y humano. El promotor del receptor de productos avanzados de glicación de rata presenta, al igual que el promotor del gen humano, motivos de unión para los factores de transcripción NF-kB y Spl. La transcripción desde este promotor aumenta por la presencia de AGEs, H2O2, insulina y tungstato. Existen dos inicios de la transcripción del gen en rata. El segundo de estos inicios generaría un receptor carente de la secuencia de exportación del retículo endoplásmico, originando por tanto, una isoforma del receptor con una localización subcelular distinta. Por un proceso de splicing alternativo del exón 9, se originan mRNAs del receptor de rata que codifican para isoformas que difieren en la presencia o no de 9 aminoácidos localizados en el dominio extracelular del receptor, en la