Efecto de la exposición intra útero a bisfenol-a en la homeostasis de la glucosa en ratones

Resumen

Los disruptores endocrinos son compuestos químicos que se encuentran en el medio ambiente y que cuando son incorporados por los seres vivos mimetizan o alteran el efecto de las hormonas naturales produciendo cambios en el funcionamiento normal de estas en los sistemas fisiológicos. Dentro de los compuestos químicos catalogados como disruptores endocrinos se encuentra el dietilestilbestrol (DES), bisfenol A (BPA), dioxinas, PCBs, DDT entre otros. El BPA es el compuesto base utilizado para la fabricación de plásticos de policarbonato, empleados en la fabricación de diversos sistemas de almacenamiento. La degradación del policarbonato produce la liberación del BPA al medio que contienen dichos envases, siendo la ingesta la forma mayoritaria de incorporación del BPA. Actualmente existen estudios epidemiológicos en los que se asocia la exposición a dicho compuesto en adultos, con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiacas. El objetivo de este trabajo es investigar las consecuencias de una exposición a BPA durante el desarrollo embrionario en edad temprana y su evolución en el estado adulto alimentado con una dieta estándar o rica en grasa (45%). El presente estudio se ha desarollado en un modelo de exposición intra-útero, utilizando ratonas gestantes OF1 a las que se les aplico de manera subcutánea 10 µg/Kg/día o vehículo desde el día 9 al 16 de gestación, periodo en el cual comienza el desarrolle embrionario del páncreas endocrino. Se han realizado técnicas in vivo para la evaluación de la homeostasis de la glucosa de los ratones expuestos intra-útero a BPA respecto a los controles, técnicas de inmunohistoquímica e inmunofluorecencia para el análisis de modificaciones estructurales, estudios de expresión génica en genes implicados en el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono, además de estudio de epigenética en genes implicados en el desarrollo y diferenciación del páncreas endocrino, medición de secreción de insulina por parte de los islotes de los animales y los niveles de hormonas y metabolitos circulantes en plasma. Nuestros resultados muestran que, una exposición a BPA durante el desarrollo embrionario provoca un aumento en la masa de célula beta en animales a edad temprana (4 semanas de vida), éste aumento de la masa no es producido por un aumento de la proliferación de las células beta, sino que se produce por un aumento de la expresión de los genes implicados en el desarrollo y la diferenciación de la célula beta. El aumento de masa de célula beta provoca la presencia de hiperinsulinemia en estos animales que se sigue manteniendo hasta la edad adulta (17 y 28 semanas de vida). El aumento de los niveles circulantes de insulina a 4 semanas de vida en animales que no precisan de esta adaptación fisiológica, acaba produciendo una desregulación de la homeostasis de la glucosa en los individuos en edad adulta, produciendo niveles elevados de glucemias en los animales expuestos a BPA intra-útero. El estudio de los genes implicados en la oxidación de ácidos grasos y en la captación de lípidos nos muestra que la expresión de Ppar¿, Cpt1 y Cd36 se encuentra modificado en los animales expuestos a BPA de manera similar a una alimentación con dieta rica en grasa en los tejido periféricos, principalmente en tejido adiposo y en hígado. Además se encuentra una disminución en los genes implicados en la lipogénesis, como son Sreb1c, Fas o Acc, en dichos tejidos. La disminución de la expresión de dichos genes conlleva a la aparición de altos niveles de ácidos grasos libres en plasma. La exposición a este disruptor produce cambios parecidos a los efectos causados por una alimentación rica en grasa en la homeostasis de la glucosa, peso corporal, niveles hormonales y en la expresión génica de genes implicados en el metabolismo de lípidos. Por lo que podemos señalar que la exposición temprana a este disruptor endocrino puede considerarse como un factor potenciador para la aparición de futuras enfermedades metabólicas en la vida adulta de los individuos expuestos.