Eficacia antileucemica de la combinacion de los inhibidores de las acetilasa de histonas con antraciclinas

Resumen

En este proyecto estudiamos los efectos celulares y moleculares de la combinación de un inhibidor de la topoisomerasa II, antraciclina (idarrubicina), con dos inhibidores de la deacetilasa de histonas (HDI): vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) y ácido valproico (VPA), en dos líneas celulares leucémicas (MOLT4 y HL60). La concentración inhibitoria que produjo un 10% (IC10) de muerte celular con idarrubicina fue 0.5 nM en MOLT4 y 1.5 nM en HL60. concentraciones por encima de 0,675 M de vorinostat provocó más de un 80% de reducción de viabilidad celular en las dos lineas celulares. Sin embargo, se necesitaron concentraciones muchísimo mayores de 1.5 a 3 mM de VPA para inducir 50-60% de reducción de viabilidad para HL60 y del 80% para MOLT4. En los estudios de combinación con idarrubicina se utilizó el IC10 como concentración fija, idarrubicina con 0.075 M vorinostat o con 0.25 mM de VPA provocó un efecto aditivo-sinérgico en reducción de viabilidad en ambas lineas celulares leucémicas. Además, 0.35 M de vorinostat y 0.25 mM de VPA en combinación con idarrubicina (0.5 mM) provocó un incremento muy significativo en el número de células apoptóticas en MOLT4. Con respecto a los estudios de histonas cabe destacar que la combinación produjo un incremento significativo en la acetilación de las histonas H3 y H4 a las 24 horas de exposición y un aumento de la fosforilación de la histona H2AX. Además la combinación provocó un aumento de la expresión de ARN mensajero del gen p21CIP1. No se observaron alteraciones en las fases del ciclo celular. La secuencia de administración de las drogas no modificó los efectos celulares y moleculares. %&/En resumen, la combinación de una antraciclina con un HDI tiene una gran actividad antileucémica in vitro y podría tener un impacto clínico importante en pacientes con leucemia aguda.