Delta24,(25)-esterol metiltransferasa de leishmania majorfunción biológica y estudios bioquímicos de la enzima recombinante

Résumé

El protozoo parásito Leishmania major es el agente causal de una de las enfermedades infecciosas que afectan a mayor número de personas a nivel mundial. Actualmente existen alrededor de 350 millones de individuos expuestos a la enfermedad, de los cuales cerca de 12 millones de manifiestan, apareciendo 1.5-2 millones de casos nuevos al año. Hoy en día la asociación de leishmaniasis visceral con el SIDA se considera una enfermedad emergente. Teniendo en cuenta que no existe ninguna terapia totalmente efectiva frente a la infección, que los fármacos utilizados son muy tóxicos y la aparición de resistencias a ellos por parte del parásito, hace necesario buscar nuevas estrategias para combatir la enfermedad. La biosíntesis de esteroles es una de las rutas más complejas en células eucariotas, en la que intervienen numerosas enzimas que participan en reacciones altamente específicas. Existen numerosas inhibidores específicos que bloquean distintas enzimas de la ruta, que han demostrado su actividad antiproliferativa frente a Leishmania. En tripanosomátidos, el principal esterol sintetizado es el ergosterol, que difere del colesterol, mayoritario en mamíferos, en la presencia de un grupo metilo en la posición 24 del núcleo esteroide. La reacción de metilación es catalizada por la enzima A24,(25) -esterol metiltransferasa (SMT), que está ausente en mamíferos. La escasa información existente en la literatura sobre esta eznima, así como su potencial como posible diana farmacólogica en el tratamiento de enfermedades producidas por Leishmania, motivaron el establecimiento de los objetivos de este trabajo. Se ha aislado el gen estructural que codifica la proteína SMT de L.major. Se trata de un gen de copia única, que se transcribe dando lugar a un mRNA de 4.4 kb y se encuentra localizado en un cromosoma de un tamaño mayor de 2.2 kb. Presenta una pauta abierta de lectura de 1059 nucleótidos que codifica una prote