Evaluación del tratamiento del carcinoma hepatocelular mediante trasplante hepático y valoración de las estrategias de neoadyuvancia y sus resultados en la provincia de Granada

Resumen

1. VERSIÓN EN CASTELLANO: El carcinoma hepatocelular ó hepatocarcinoma (HCC) constituye una de las cinco patologías neoplásicas malignas más frecuentes, de elevada morbi-mortalidad, y con una incidencia creciente en el mundo occidental en los últimos años por su asociación con los virus de las hepatitis B y C (HBV, HCV). La cirrosis hepática es el principal desencadenante de esta patología neoplásica, que a su vez puede venir condicionada por los virus hepatotropos; la obesidad y el síndrome metabólico; el alcohol; y la exposición a otras sustancias, como las aflatoxinas. Hoy en día es aceptado por todos los grupos internacionales de trasplante hepático (TH) que el tratamiento del HCC debe hacerse bajo un enfoque multidisciplinar, formado por médicos especialistas: cirujanos hepáticos, hepatólogos, oncólogos, radiólogos (incluyendo radiólogos intervencionistas) y patólogos, fundamentalmente. Para pacientes con HCC y cirrosis, el TH representa el tratamiento de elección, con excelentes resultados oncológicos y siendo curativo como tratamiento de la cirrosis hepática, ya que elimina tanto el tumor como el parénquima hepático enfermo. Antecedentes que justifican la elaboración de esta Tesis Doctoral: El tiempo en lista de espera (LEQ) para el TH en los pacientes con HCC es crucial en la evolución de dicha enfermedad. En este período de tiempo se puede experimentar un crecimiento del tumor más allá de los criterios aceptados para el TH, convirtiendo a estos pacientes en no subsidiarios de un tratamiento curativo. La clasificación de los pacientes con HCC se hace siguiendo los Criterios de Milan (CM), entendiendo que todo paciente que no cumpla dichos criterios no será subsidiario de optar al TH como tratamiento de su enfermedad. De esta forma, la práctica de tratar a los pacientes con HCC mediante cirugía (resecciones hepáticas) o terapias locorregionales (estrategias neoadyuvantes), antes de entrar en LEQ ó mientras están a la espera del TH, ha cobrado mucho interés y es ahora el estándar de tratamiento en la mayoría de centros de TH en todo el mundo. Para estos pacientes, el riesgo de exclusión de la LEQ también puede reducirse mediante el tratamiento del tumor, con el fin de ralentizar su progresión. Los tipos de tratamiento locorregional que se practican incluyen la quimioembolización transarterial (QETA) y técnicas de ablación estándar, tales como la ablación por radiofrecuencia y la inyección percutánea de etanol, elegidas de acuerdo a la clasificación de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). La QETA consiste en la administración de un agente quimioterápico mediante un proceso de embolización arterial. El tratamiento se administra generalmente a través de la arteria hepática, que se canaliza mediante un catéter introducido bajo anestesia local según la técnica de Seldinger. El desarrollo de esta técnica ha permitido incluso el tratamiento de tumores difusos de pequeño tamaño mediante la cateterización selectiva de pequeñas ramas de la arteria hepática común. El objetivo de la QETA es producir la necrosis tumoral, al mismo tiempo que garantizar la mayor preservación de tejido hepático funcional. Por otra parte, su utilización permite incluso aumentar la supervivencia de los pacientes con BCLC en estadío B (pacientes no trasplantables), una mediana de entre 16 y 20 meses. La neoadyuvancia persigue, en el tratamiento del HCC, tres propósitos fundamentales: el control de la enfermedad hepática de los pacientes con perspectivas de largos tiempos en LEQ de TH, identificar aquellos pacientes que presentan más posibilidades de progresión de enfermedad, y equilibrar la priorización en lista de espera de candidatos a TH (HCC y no-HCC). Actualmente, existen nuevas líneas de investigación que postulan cómo el empleo de estas técnicas permiten mejorar la respuesta, a nivel de recidiva de la enfermedad neoplásica (local o a distancia), en pacientes trasplantados. El uso de estrategias neoadyuvantes como terapias puente a la cirugía, “bridging”, disminuye las tasas de exclusión de LEQ por progresión de enfermedad y la tasa de recurrencia postoperatoria. El otro uso de estas terapias se hace en relación a disminuir la carga tumoral de pacientes que inicialmente no cumplen criterios para tratarse mediante TH, son las estrategias “downstaging”, que consiguen rescatar pacientes inicialmente no quirúrgicos. Los resultados de supervivencia a 5 años de los pacientes sometidos a TH después de estrategias downstaging con éxito deben ser similares a los de los pacientes trasplantados siguiendo inicialmente los CM. El principal problema para una amplia aplicación del TH no es ya la necesidad de los avances quirúrgicos, farmacológicos o habilidades del cirujano en sí, sino que es la escasez de donantes la que limita su aplicabilidad. Incluso en países con altas tasas de donación, como España, el exceso de candidatos induce una expansión constante de las indicaciones y del tiempo que los pacientes pasan en la lista de espera y de su probabilidad de progresión de enfermedad y por tanto de muerte a la espera. Hipótesis y justificación: En el desarrollo de esta Tesis Doctoral, presentamos los resultados de la serie de pacientes trasplantados hepáticos por HCC en el Complejo Hospitalario Universitario de Granada (Hospital Universitario Virgen de las Nieves), entre los períodos de 2002-2013 para tratar de justificar el papel de la neoadyuvancia (referida como tratamiento mediante QETA) en el tratamiento de los pacientes en lista de espera de TH, mediante estrategias “bridging” y “downstaging”. Así mismo, pretendemos valorar si existen además de ésta, otras variables pronósticas de resultados del tratamiento, así como determinantes de recidiva de enfermedad neoplásica, local o a distancia, como se han planteado en las distintas líneas de investigación que existen a este respecto. Objetivos: Planteamos un objetivo triple en el desarrollo de esta Tesis Doctoral, basado en nuestra experiencia en el tratamiento del hepatocarcinoma mediante trasplante hepático: Valorar la influencia del tiempo en LEQ en la recidiva de enfermedad hepática en pacientes TH por HCC. Evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante (mediante QETA) en lista de espera para comprobar si determina mejor pronóstico en los pacientes trasplantados, a nivel de resultados y de recidiva de enfermedad neoplásica (local o a distancia). Valorar la influencia del tratamiento médico inmunosupresor en la generación de eventos adversos post-tratamiento: recidiva, éxitus. Material y métodos: Para la elaboración de esta Tesis Doctoral hemos realizado un estudio observacional, retrospectivo, que ha incluye todos los pacientes trasplantados hepáticos por HCC en el Complejo Hospitalario Universitario de Granada (Hospital Universitario Virgen de las Nieves), en el período comprendido entre los años 2002 a 2013 (ambos inclusive). Para la elaboración de este estudio, hemos recogido variables epidemiológicas; de etiología y diagnóstico de HCC; de tratamiento quirúrgico del mismo; histopatológicas; temporales y de evolución de enfermedad; y farmacológicas. Hemos realizado análisis estadísticos bivariantes (test de Chi Cuadrado de Pearson y test de McNemar) y multivariantes (tests de regresión logística binaria) para analizar las variables cualitativas y cuantitativas descritas, según ha correspondido a la naturaleza de las variables. Así mismo, se han realizado estudios de SV mediante el test de Kaplan-Meier. La significación estadística se ha considerado siempre como p<0.05. Resultados: Los Resultados de esta Tesis Doctoral están basados en los propios obtenidos de la publicación de tres artículos de investigación; a saber: INFLUENCIA DEL TIEMPO EN LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE HEPÁTICO EN LA RECIDIVA DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR (Artículo original: INFLUENCE OF WAITING LIST IN RECURRENCE DISEASE OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA): Se realizaron estudios bivariantes según el tiempo de espera (LEQ <6 meses, LEQ> 6 meses), encontrando diferencias (P <0,05) en la recurrencia de la enfermedad hepática, entre otras variables (puntuación CHILD, MELD y seguimiento). Este hecho fue confirmado después de la elaboración de una regresión logística binaria en la que se alcanzaron diferencias significativas (las otras variables estaban fuera del modelo) (OR = 5,84; IC 95%: 1,74 a 19,55) p= 0, 04). PAPEL DE LA QUIMIOEMBOLIZACIÓN TRANSARTERIAL EN LA INFRAESTADIFICACIÓN DE PACIENTES CON CARCINOMA HEPATOCELULAR DENTRO DE LOS CRITERIOS DE MILAN (Artículo original: ROLE OF TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION TO DOWNSTAGE HEPATOCELLULAR CARCINOMA WITHIN THE MILAN CRITERIA): Se desarrolló un estudio bivariado (test de McNemar) que encontró diferencias en los pacientes que utilizaron la quimioembolizacion transarterial (p <0,05). También se calculó la supervivencia libre de enfermedad (prueba de Kaplan-Meier), sin obtener diferencias, pero alcanzando valores de hasta 81% a los 125 meses. ESTRATEGIAS DE INMUNOSUPRESIÓN DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES EN EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR (Artículo original: IMMUNOSUPPRESSION STRATEGIES IN THE TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN VIRGEN DE LAS NIEVES UNIVERSITY HOSPITAL): Los estudios bivariados se llevaron a cabo de acuerdo con las estrategias de inmunosupresión inicial (régimen estándar versus terapia retardada) y terapia de mantenimiento (mofetil micofenolato más tacrolimus versus tacrolimus solo), sin diferencias en ninguno de ellos en la recidiva hepática o hepática extra, la toxicidad del tratamiento, Y disfunción. Conclusiones: Los pacientes que pasan un tiempo en LEQ inferior a seis meses, tienen hasta casi seis veces más riesgo de experimentar recidiva del HCC. Esta afirmación se basa en el cambio de priorización que ha existido en los pacientes con HCC en LEQ en nuestra comunidad autónoma, que ha determinado que los pacientes con peor pronóstico hayan sido trasplantados antes en el tiempo. El tratamiento neoadyuvante, expresado como tratamiento locorregional mediante QETA, es eficaz tanto en la realización de estrategias “bridging” como estrategias “downstaging”. Nuestro grupo recomienda la utilización de la QETA para pacientes con HCC en LEQ de TH, independientemente del tiempo previsto en LEQ, dado que no podemos predecir con exactitud la evolución de dichos enfermos. El éxito de la inmunosupresión en los pacientes trasplantados por HCC radica en la individualización del tratamiento. No hemos encontrado diferencias en nuestro estudio en el desarrollo de recidiva de enfermedad de HCC (ni en forma de metástasis hepáticas ni extra-hepáticas). A pesar de nuestros resultados, esta Tesis Doctoral presenta limitaciones en su metodología, entre las que se encuentran las características del propio estudio por ser un estudio retrospectivo con un limitado tamaño muestral. Actualmente, nuestro grupo trabaja en futuras investigaciones para obtener resultados más concluyentes en el estudio diagnóstico y terapéutico del HCC y sus resultados mediante TH. 2. ENGLISH VERSION: Hepatocellular carcinoma or hepatocarcinoma (HCC) is one of the five most frequent neoplastic diseases, with high morbidity and mortality rates and an increasing incidence in the developed world due to its association with hepatitis B (HBV) and C (HCV) virus. Hepatic cirrhosis is the main trigger of this neoplastic disease, whose development can also be promoted by hepatotropic viruses, obesity, the metabolic syndrome, alcohol consumption, and exposure to aflatoxins, among other substances. It is accepted by liver transplantation (LT) societies worldwide that HCC treatment should be multidisciplinary, involving liver surgeons, hepatologists, oncologists, radiologists (including interventionist radiologists), and pathologists, among others. LT is the treatment of choice for HCC and cirrhosis. It has achieved excellent oncologic outcomes and is a healing treatment for hepatic cirrhosis, eliminating both the tumor and the diseased hepatic parenchyma. Background: The time on the surgery waiting list (SWL) for LT is critical for HCC patients because the tumor may grow during this period to a size at which this surgery is contraindicated, meaning that the patients can no longer benefit from this healing therapy. HCC patients are classified according to the Milan Criteria, and it is understood that patients who do not meet these criteria cannot be candidates for LT. Consequently, there has been major interest in the treatment of HCC patients with surgery (liver resections) or locoregional therapies (neoadjuvant strategies) before entering the SWL or while awaiting LT, and this is now the standard approach in most LT centers worldwide. The risk of exclusion from the SWL can also be reduced by treatment to reduce progression of the tumor. Locoregional treatments include transarterial chemoembolization (TACE) and standard resection, including resection by radiofrequency and percutaneous ethanol injection, selected according to the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) classification. In TACE, a chemotherapeutic agent is administered by arterial embolization, generally using the hepatic artery, which is catheterized under local anesthesia by the Seldinger technique. This technique permits the treatment of small diffuse tumors by selective catheterization of small branches of the common hepatic artery. The objective of TACE is to produce tumor necrosis and improve the preservation of functional liver tissue. It has been found to increase the survival of patients with stage B BCLC (non-transplantable patients) by a mean of 16-20 months. The three main purposes of the neoadjuvant treatment of HCC patients are: to control the hepatic disease of patients likely to spend a prolonged time on the SWL for LT; to identify those with a greater likelihood of disease progression; and to produce a balanced SWL prioritization for HCC and non-HCC candidates for LT. New research lines postulate that the utilization of these techniques improves the response of transplanted patients in terms of recurrence (local or distant) of their neoplastic disease. Neoadjuvant treatments are applied as a pre-surgical “bridging” strategy to decrease the risk of SWL exclusion due to disease progression and diminish postoperative recurrence rates. They are also applied as a “downstaging” strategy to reduce the tumor load in patients who do not meet LT criteria, rescuing patients who are initially non-surgical. Five-year survival outcomes in patients who undergo LT after successful downstaging should be similar to those in patients who initially meet the Milan Criteria. The main obstacle to the widespread application of LT is the scarcity of donors rather than a lack of skilled surgeons or a need for surgical and pharmacological advances. Even in countries with high donation rates, such as Spain, the excess of candidates over donors produces a constant expansion of indications and prolongs the time spent by patients on waiting lists, increasing the likelihood of disease progression and death before the surgery. Hypothesis and justification: The hypothesis of this Doctoral Thesis was that the neoadjuvant treatment of HCC patients, based on TACE and applied in both bridging and downstaging strategies, may improve liver transplantation outcomes (overall and disease-free survival) and that other variables may also positively influence these outcomes, including the improved management of patients on LT waiting lists and the application of immunosuppressive treatments. Objectives: The objectives of this thesis, based on our experience of LT in HCC patients, were: To assess the influence of SWL time on hepatic disease recurrence in HCC patients treated with LT. To evaluate the effectiveness of neoadjuvant treatment (TACE) to improve the prognosis of HCC patients on the SWL in terms of LT outcome and local or distant recurrence of their neoplastic disease. To assess the influence of immunosuppressive treatment on adverse post-LT events (recurrence, death). Material and methods: An observational retrospective study was conducted of all patients undergoing LT for HCC in the University Hospital Complex of Granada (Virgen de las Nieves University Hospital) between January 2002 and December 2013. Information was gathered in all patients on: socio-demographic variables; HCC etiology and diagnosis; HCC surgical treatment; histopathological data; time course of the disease development; and pharmacological data. Bivariate (Pearson’s Chi Square test and McNemar’s test) and multivariate (binary logistic regression tests) statistical analyses were conducted for the qualitative and quantitative variables accordingly. The Kaplan-Meir test was applied for survival analysis. P<0.05 was considered significant in all tests. Results: The results of this Doctoral Thesis are based on the findings published in these three original articles: INFLUENCE OF WAITING LIST IN RECURRENCE DISEASE OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA: Bivariate studies were conducted according to the waiting list time (WLT <6 months, WLT >6 months), finding differences (P < .05) in recurrence of liver disease, among other variables (CHILD score, MELD, and follow-up of patients). This fact was confirmed after the completion of a binary logistic regression in which we reached results for the recurrence of liver disease (the other variables were out of the model) (OR = 5.84; [95% CI, 1.74-19.55]; P =0 .04). ROLE OF TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION TO DOWNSTAGE HEPATOCELLULAR CARCINOMA WITHIN THE MILAN CRITERIA: We developed a bivariate study (McNemar test) that found differences in DS patients with the use of TACE (P < .05). Recurrence-free survival (Kaplan-Meier test) was likewise calculated, without obtaining differences, but reaching values of up to 81% at 125 months. IMMUNOSUPPRESSION STRATEGIES IN THE TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN VIRGEN DE LAS NIEVES UNIVERSITY HOSPITAL: Bivariate studies were conducted according to the initial immunosuppression strategies (standard regimen versus delayed therapy) and maintenance therapy (MMF plus TA versus TA alone), with no differences in any of them in extra-hepatic or hepatic recurrence, treatment toxicity, graft rejection, and dysfunction. Conclusions: Patients on the SWL for less than six months have an almost six-fold higher risk of HCC relapse. This is attributable to the change in LT waiting list prioritization for patients with HCC in our autonomous community, resulting in an earlier transplantation for patients with a worse prognosis. Neoadjuvant locoregional treatment with TACE is effective in both bridging and downstaging strategies. Our group recommends the use of TACE for patients with HCC on the SWL for LT, regardless of the anticipated waiting time, because progression of the disease cannot be precisely predicted in these patients. The success of immunosuppression in transplanted HCC patients resides in the individualization of treatments. Our experience with immunosuppressive treatment revealed no differences in the rates of HCC recurrence. Limitations of this study include its retrospective nature and the limited sample size. Our group is currently engaged in further research to obtain more conclusive results on HCC diagnosis and therapy and the outcomes of LT in these patients.