Litiaciones orto enantioselectivas de difenilfosfinamidas. Aplicación en química de la coordinación y catálisis.

Resum

En la presente Tesis Doctoral se presenta un amplio estudio sobre la litiación en posición orto en difenilfosfinamidas. Los sustratos son fácilmente accesibles y baratos y la posterior introducción de distintos electrófilos en la posición metalada permite obtener compuestos con alto potencial en síntesis y catálisis, así como en aplicaciones analíticas. El trabajo de investigación aquí expuesto se divide en cinco capítulos. En el primero de ellos se hace una revisión de las reacciones de litiación en posición orto dirigidos por grupos funcionales fosforados, junto con los mecanismos propuestos y los distintos factores que afectan tanto a la reacción en sí como a los diferentes procesos subsecuentes: adición electrofílica, ciclaciones, desaromatizaciones etc. El segundo capítulo está dedicado a las distintas reacciones de litiación realizadas sobre las fosfinamidas utilizadas en esta Memoria como sustratos de partida. Trabajos anteriores habían demostrado que el t-BuLi (para las fosfinamidas terciarias) y el n-BuLi (para las secundarias) son agentes de monolitiación orto eficaces en THF a temperatura baja. En esta Tesis se ha probado un método distinto de metalación, empleando TMEDA en combinación con las clásicas bases organolíticas. Tras la puesta a punto, que incluyó los factores determinantes en la metalación, tales como temperatura, disolvente, concentración y base, la adición electrofílica pone de manifiesto que la nueva metodología proporciona resultados superiores en cuanto a conversión y selectividad de las reacciones. La gama de electrófilos empleados responde, por lo general, a dos metas: ampliación de la diversidad estructural e introducción en la nueva molécula de grupos funcionales fácilmente manipulables para su posterior derivatización. En menor extensión, este capítulo aborda también la doble litiación orto, tanto en su variante simétrica como asimétrica. Aprovechando la metodología desarrollada en el capitulo anterior y respondiendo a la creciente demanda de técnicas de síntesis enantio- y diastereoselectivas, el tercer capítulo centra la investigación en la desimetrización selectiva de los anillos aromáticos de los sustratos fosfinamídicos. La sucinta introducción pone al corriente al lector sobre los métodos generales de litiación estereoselectiva y particularmente enantioselectiva. El potencial de esta estrategia de síntesis se ejemplifica con los resultados obtenidos en la litiación estereoselectiva de ferrocenos. A continuación se escoge uno de los sustratos y se aplica el procedimiento de metalación enantioselectiva más empleado en la literatura, usando el complejo formado entre n-Buli y (-)-esparteína. En la búsqueda de una mayor enantioselectividad, se analizan detalladamente el efecto de la temperatura y el tiempo de reacción, la base y el disolvente empleados, alcanzándose una enantioselectividad moderada e igual para todos los electrófilos ensayados, lo que señala a la etapa de metalación como determinante en la enantioselectividad final e impulsa el estudio mecanístico. Mediante técnicas de cristalización fraccionada y transmetalación es posible la síntesis de todos los derivados orto-(S) de la N,N-diisopropildifenilfosfinamida con excesos enantioméricos superiores a 99%. Comparando los resultados obtenidos en la litiación del sustrato con distintos complejos del n-BuLi con ligandos quirales, se concluye que la (-)-esparteína ofrece la mejor enantioselectividad. Se ensaya también la litiación de otros sustratos, en los cuales se pone de manifiesto una menor discriminación quiral frente a la fosfinamida inicialmente escogida. La diversa funcionalidad adquirida en las etapas de metalación/adición electrofilica es utilizada en el cuarto capítulo para el estudio de las aplicaciones de los derivados orto preparados. En primer lugar se abordan las reacciones de acoplamiento cruzado. Los mejores resultados se obtienen en la reacción de Suzuki. Los productos obtenidos presentan atropoisomería. Los diastereoisómeros se interconvierten a temperatura ambiente y la proporción entre ellos viene determinada solamente por factores termodinámicos. En estas condiciones, solamente el empleo de la litiación enantioselectiva anteriormente desarrollada en combinación con cristalizaciones selectivas permiten la síntesis de productos de acoplamiento enantiopuros. Por otra parte, la disponibilidad de grupos dadores en posición orto respecto a la función fosfinamida convierte a estos compuestos en potenciales ligandos quelantes con capacidad para formar metalociclos estables. La comprobación de la versatilidad del grupo PO en complejación se evidencia mediante la preparación de ligandos con hasta tres grupos de este tipo en la molécula, que muestran una afinidad especial para los lantánidos, metales oxófilos con preponderancia a coordinarse a ligandos polidentados. En primera instancia se estudian los complejos de dichos ligandos con el itrio, cuyas propiedades magnéticas hacen posible una exhaustiva caracterización mediante RMN, a la que se suman datos de masas y difracción de rayos X de monocristal. Se determina de este modo que los lantánidos pueden coordinarse a uno o dos ligandos fosfinamídicos tridentados, dependiendo de las condiciones de reacción. Estudios posteriores demuestran que esta característica es válida también para los lantánidos del bloque f, aunque el paramagnetismo de estos últimos dificulta a menudo la completa caracterización estructural de los complejos formados. En un ejercicio de interdisciplinaridad, las interesantes propiedades ópticas de los lantánidos evidencian la utilidad de las moléculas sintetizadas en la determinación analítica de estos iones metálicos. Tras exitosos estudios en disolución, los ligandos polidentados sintetizados se utilizan en la fabricación de membranas poliméricas cuyas propiedades analíticas (sensibilidad, selectividad, reproducibilidad, límite de detección) las sitúan entre las mejores técnicas desarrolladas hasta la fecha para determinar lantánidos en muestras acuosas. El espectro complejante de los derivados fosfinamídicos que contienen grupos dadores en posición orto de tipo fosfina o nitrogenados se extiende a metales de transición de tipo d. Los datos estructurales recogidos indican que estos metales, mucho menos oxófilos que los lantánidos, muestran una alta afinidad para el grupo PO. El alto potencial complejante de los nuevos compuestos se demuestra de manera extensiva, dejando las posibles aplicaciones en catálisis en fase incipiente El quinto y último capítulo describe los procedimientos generales de síntesis aplicadas y la caracterización estructural de los compuestos sintetizados.