Mecanismos neurobiológicos e inmunes que subyacen al déficit en control inhibitorioestudios preclínicos

Resumen

El déficit de control inhibitorio es un problema social y de salud con un impacto económico sustancial y complejas implicaciones de diagnóstico. Las fallas en el control inhibitorio a menudo resultan en consecuencias no deseadas para el individuo, generalmente expresadas en términos de compulsividad y / o impulsividad. La compulsividad es una característica central en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y también comórbida en varios trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, el autismo y la adicción. Este comportamiento se define como la perseverancia de una respuesta irresistible e inapropiada para el individuo e inevitable a pesar de sus consecuencias negativas. Por otro lado, la impulsividad incluye acciones mal concebidas, prematuramente expresadas, excesivamente arriesgadas o inapropiadas para la situación, y es un componente clave en todos los trastornos neuropsicopatológicos diferentes, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el autismo y la esquizofrenia. Sin embargo, ambos constructos tienen un posible significado de diagnóstico cruzado, aplicándolos a comorbilidades y puntos en común en una variedad de trastornos. Estudios preclínicos y clínicos han demostrado la implicación de los circuitos fronto-estriatal-límbicos en el déficit de control inhibitorio. Específicamente, el receptor serotoninérgico 5-HT2A ha demostrado estar implicado en conductas impulsivas y compulsivas. Por lo tanto, el objetivo de la presente tesis fue, primero, estudiar el papel de los receptores 5-HT2A de la corteza prefrontal medial (mPFc) en la bebida compulsiva en la polidipsia inducida por programa (SIP). Para ello, realizamos microinfusiones intra-mPFc de DOI -agonista de 5-HT2A/C-, M100907 -antagonista de 5-HT2A- y SB242084 - antagonista de 5-HT2C-. La activación de los receptores 5-HT2A/C dentro del mPFc dio como resultado una reducción de la bebida compulsiva en ratas altas bebedoras (HD) seleccionadas por SIP, efecto que se bloqueó por la administración conjunta de M100907 pero no de SB242084. Además, investigamos si las ratas altas y bajas compulsivas seleccionadas por SIP mostraron diferencias basales en el “binding” del receptor 5-HT2A en estructuras cruciales para el control inhibitorio. Las ratas compulsivas HD menor “binding” en la amígdala basolateral (BLA) en comparación con las bajas bebedoras (LD) seleccionadas por SIP. La plasticidad cerebral desadaptativa se ha relacionado con el déficit de control inhibitorio, subyacente a las diferencias individuales en cuanto a las conductas impulsivas o compulsivas en sujetos vulnerables. Por lo tanto, investigamos la morfología de las estructuras cerebrales relacionadas con el control inhibitorio en animales altos y bajos compulsivos. Las ratas HD mostraron una disminución del volumen del hipocampo y un aumento del volumen de BLA después de la reexposición SIP, comparadas con las HD no reexpuestas y la LD reexpuestas. La activación inmune se ha propuesto como un factor crucial implicado en la vulnerabilidad al déficit de control inhibitorio gracias a su estudio con modelos preclínicos. En el presente trabajo expusimos a los animales a Lipopolisacárido (LPS) y a antígeno de estreptococo del Grupo A (GAS) en etapas tempranas con el fin de estudiar con tareas conductuales específicas sus posibles efectos a largo plazo en relación con el déficit de control inhibitorio. Además, exploramos si esta vulnerabilidad podría ser dinamitada por el estrés y/o paliada por el tratamiento con antibiótico. También evaluamos los efectos en biomarcadores inmunes cerebrales, como la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-17 (IL-17) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα). La exposición a LPS aumentó la compulsividad mediante respuestas perseverativas en “5-choice serial reaction time task” (5-CSRT task). La exposición a GAS incrementó el comportamiento impulsivo por respuestas prematuras en la tarea 5-CSRT en condiciones basales, y tanto la exposición a GAS como la administración del antibiótico ampicilina incrementaron el comportamiento impulsivo después de aumentar el intervalo entre ensayos (ITI) de 5 a 7s. Por otra parte, la exposición a GAS incrementó la toma de decisiones impulsivas en “delay-discounting task”, efecto que fue revertido delay=20s por el tratamiento antibiótico. La exposición a GAS disminuyó los niveles de IL-6 y aumentó los niveles de TNFα en NAcc, y mostró un efecto combinado cuando se administró con el antibiótico disminuyendo los niveles de IL-17 en PFc. Hubo una correlación positiva entre los niveles de TNFα en NAcc y en PFc con ambas medidas de impulsividad. La presente tesis refuerza la idea de la implicación de los receptores 5-HT2A en el déficit de control inhibitorio; específicamente, su activación dentro de mPFc redujo la compulsividad en ratas HD en SIP. Se reportan alteraciones morfológicas en hipocampo y amígdala en ratas compulsivas seleccionadas por SIP, apuntando así a cambios en la plasticidad cerebral como mecanismos subyacentes en trastornos psicopatológicos impulsivos-compulsivos. Además, la presente tesis muestra un papel putativo de la activación inmune como factor de vulnerabilidad al déficit de control inhibitorio a largo plazo.