Nanotransportadores conteniendo ciclodextrinas basados en polímeros biodegradables y nanopartículas polimérica, de estructura metal-orgánica y de oro (cyclodextrin-bearing nanocarriers based on biodegradable polymers and polymeric, metalorganic framework and gold nanoparticles)

Resumen

El objetivo de esta tesis doctoral es el desarrollo de nuevos nanovehículos multifuncionales para el desarrollo de sistemas de envío de fármacos anticancerígenos. El trabajo se ha centrado principalmente en el oligosacárido soluble en agua y biocompatible, ciclodextrinas y derivados. La memoria de la tesis doctoral se divide en cinco capítulos. Cada capítulo, a excepción del primero, está estructurado de manera que contiene a) una introducción que proporciona los antecedentes específicos y objetivos del tema, b) una sección en la que se presentan los resultados y discusión del tema, c) las conclusiones, y, finalmente, d) una sección con la parte experimental. El contenido de cada capítulo se describe brevemente a continuación. El capítulo uno es una introducción general sobre las ciclodextrinas en relación con el desarrollo de sistemas de transporte de fármacos e incluye una breve exposición de los objetivos de la tesis. En el capítulo dos se describen las propiedades de complejación de dos dímeros de ß ciclodextrina y el fármaco metotrexato utilizado en quimioterapia contra el cáncer. Los dos dímeros consisten en unidades de ß-ciclodextrina unidas a través de sus caras secundarias por espaciadores cortos y rígidos. El estudio se ha llevado a cabo mediante calorimetría isotérmica de titulación (ITC) y experimentos de RMN (1D y ROESY). Ambos dímeros se unen a dos moléculas de metotrexato con una constante de unión entre 2.4 y 3.5 veces mayor que la de ß-ciclodextrina nativa, el dímero que tiene el espaciador más corto forma el complejo más estable. El capítulo tres se dedica polímeros basados en ¿-ciclodextrina y nanopartículas poliméricas conteniendo ß-ciclodextrina como potenciales transportadores de fármacos. En la primera parte del capítulo se describe la síntesis y caracterización de un polímero de ¿-ciclodextrina entrecruzada con ácido cítrico. La asociación no covalente del fármaco anticancerígeno doxorrubicina (DOX) con fracciones de bajo peso molecular (21 y 33 kDa) de este polímero investigó mediante espectroscopía de UV-vis y fluorescencia en medio acuoso neutro. Se encontró que los polímeros forman complejos estables con DOX acompañado de monomerización del fármaco. Imágenes de fluorescencia confocal y espectral mostraron que DOX penetra en el núcleo de las células tumorales MCF- 7, sin que se vea afectado de degradación. En la segunda parte del capítulo, se describe la preparación de nuevas nanopartículas poliméricas biodegradables a partir del copolímero policaprolactona-ácido succínoco unido a ß-ciclodextrina en las posiviones terminales. El polímero se preparó mediante el acoplamiento de ß-ciclodextrina a poli(¿ caprolactona) a través de la reacción de esterificación con los grupos carboxílicos terminales. Las nanopartículas basados en este polímero se prepararon mediante el método de ¿migración-evaporación del disolvente¿ y se caracterizaron mediante los métodos de dispersión dinámica de luz (DLS), Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM), y análisis de seguimiento nanopartículas (NTA). Se llevaron a cabo experimentos ITC con la molécula huésped modelo 1-adamantanamina que indicaron que ca. 82 % de cavidades de las unidades de ß-ciclodextrina presentes en la nanopartículas quedaban disponibles para interaccionar con moléculas huésped. El capítulo cuatro describe una nueva estrategia post-sintética para la modificación de la superficie de nanoMOFs con objeto de preservar las deseables propiedades encapsuladoras del MOF, mejorar la estabilidad de las mismas y dotarlas de un mejor control de la liberación del fármaco. En este capítulo se presenta el uso de moléculas y polímeros basados en ß ciclodextrina portando grupos fosfato de tamaño lo suficientemente grande que impidan su penetración a través los poros del derivado de trimesato de hierro(III) MIL-100(Fe), como plataformas adecuadas para la funcionalización superficial de MOF. Se describe la preparación de sales de ß ciclodextrina fosfato conteniendo manosa y rhoadamine-B y posterior ensamblaje sobre la superficie de MIL-100(Fe). Dicha modificación de los nanoMOFs les confirió propiedades orientadoras del transporte de fármacos y de diagnóstico de imágenes. El capítulo cinco se ocupa de la preparación de gliconanopartículas de oro funcionalizadas con unidades de ß-ciclodextrina para el desarrollo de nanovehículos de fármacos dirigidos a lugares biológicos específicos. Se han preparado tres nuevas nanopartículas de oro que contienen múltiples cadenas largas y flexibles terminadas en lactosa y/o ß-ciclodextrina. La interacción específica de estas nanopartículas con lectinas específicas de ß-D-galactósido como la aglutinina de cacahuete de Arachis hypogaea (PNA) y la galectina 3 humana (gal-3) fue demostrada por estudios de UV- Vis. Es bien conocido que la gal-3 es sobreexpresada en varios tumores humanos y se puede utilizar como objetivo bioreconocible. Esta técnica también permitió estimar la capacidad de carga del fármaco anticancerígeno metotrexato. También se describe la adsorción de las gliconanopartículas oro por las células de carcinoma escamoso humano. Todos estos resultados presentan a estas gliconanopartículas de oro como potenciales sistemas de envío de fármacos hacia sitios biológicos específicos.