Nuevas estrategias hacia la síntesis asimétrica de triterpenos

Resumen

1. Se ha presentado una revisión de las estructuras y propiedades biológicas de los triterpenos inusualmente ciclados que se han publicado durante la última década. Se ha estructurado según los diferentes tipos de familias, biosíntesis y aparición, y se han recopilado las síntesis descritas hasta la fecha. 2. Se ha empleado una estrategia sintética de ciclación radicalaria de epoxipoliprenos desarrollada previamente por nuestro grupo, para acceder a productos naturales triterpénicos. Las moléculas objetivo son biosintetizadas a través de procesos de retrociclación o de ciclaciones irregulares desde óxido de escualeno. Los procesos sintéticos han permitido un buen control de la regio- y estereoselectividad en las carbociclaciones. Así, y a modo de ejemplo, se han generado dos nuevos anillos de seis eslabones, 4 centros esterogénicos definidos y dos nuevos enlaces C-C en un sólo paso a partir de una estructura lineal sencilla. 3. Se ha diseñado una ruta convergente y rápida hacia el triterpeno irregular mirrhanol A (1) y sus congéneres. Estas moléculas destacan por sus importantes actividades como antiinflamatorios y reductores de los niveles de colesterol previniendo la formación de placas en las arterias. El uso combinado de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless, la ciclación radicalaria de epoxipoliprenos en cascada para dar lugar a esqueletos drimánicos (6+6), junto con la reacción de acoplamiento boro alquil Suzuki-Miyaura en la formación de enlaces carbono-carbono, ha permitido la síntesis asimétrica de 1 y sus derivados en pocas etapas. Esta estrategia permite el acceso sintético fácil a nuevos agentes para el tratamiento del cáncer de próstata. 4. El empleo de reacciones asimétricas en las secuencias sintéticas, como la dihidroxilación de Sharpless y la anelación enantioselectiva de Robinson, mediadas por iminas quirales, ha permitido conseguir la inducción de quiralidad con altos excesos enantioméricos. De esta forma se han generado centros estereogénicos de configuración definida, correspondientes a la serie enantiomérica de los productos naturales objetivo. 5. Se han conseguido optimizar las condiciones de reacción en la anelación enantioselectiva de Robinson en la construcción de cis-decalinas llegando a obtener este fragmento molecular a escala de gramos de manera más económica y eficiente. 6. Haciendo uso de la estrategia de ciclación radicalaria, se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva del triterpeno irregular achilleol B (5), compuesto aislado por nuestro grupo en los años 90. Se trata de una síntesis convergente, donde la secuencia lineal más larga fue de 14 pasos. La síntesis ha permitido la reasignación de la estereoquímica relativa de la molécula. Además aprovechando el sintón monocíclico se completaron las síntesis de achilleol A (6), del sesquiterpeno elegansidiol (27) y de farnesiferol B (28) en 10, 8 y 9 pasos con un rendimiento medio de 12, 17 y 13%, respectivamente. 7. Se ha intentado la síntesis de seco-C-oleanano (7) mediante dos rutas convencionales fallidas que han servido para conocer mejor la topología molecular de la sustancia abriendo el camino hacia su síntesis definitiva. Un diseño retrosintético basado en una ciclación radicalaria de óxido de preoleanatetraeno ha permitido la síntesis eficiente de seco-C-oleanano (7), obteniéndose además achilleol B (5), seco-beta-amirina (9) y camelliol A (8) como productos minoritarios. La síntesis de seco-C-oleanano demuestra la eficiencia sintética de esta estrategia donde la versión catiónica de estas ciclaciones no resulta adecuada. Finalmente, estos resultados han sido apoyados por resultados computacionales que confirman la naturaleza no concertada de las ciclaciones radicalarias. 8. Se ha abierto a una nueva ruta hacia terpenos gamma-dioxigenados mediante el empleo de metodologías sintéticas altamente eficaces como son, la cloración alílica selectiva catalizada por cloruro de fenilselenio, y la ciclación radicalaria mediada por Ti (III). Se ha demostrado la viabilidad de esta ruta en la síntesis racémica de (13E)-ent-labda-8(17),13-dieno-3ß,15,18-triol (51).