Terapias oncológicasestudio de sistemas terapéuticos transdérmicos y transbucales para el tratamiento preventivo y paliativo del cáncer

Resumen

INTRODUCCIÓN Y DESARROLLO TEÓRICO La incidencia de cáncer de piel ha aumentado en los últimos años con efectos significativos en la salud pública. La mayoría de los estudios de quimioprevención del cáncer de piel se centran en la aparición de nuevos tipos de cáncer de piel no melanoma o la reducción en el número de lesiones de la piel tales como queratosis actínica (Einspahr y col., 2002). Por tanto, el melanoma cutáneo destaca por ser uno de los tumores con una evolución más llamativa, para el que las medidas de prevención continúan siendo insuficientes. En este sentido es fundamental el tratamiento de los carcinomas en su fase inicial debido a que, aunque no se pueden considerar melanomas, en el 50 % de los pacientes pueden llegar a serlo en los siguientes 5 años. Por ello, es importante el tratamiento de la queratosis actínica ya que puede ser la primera etapa en el desarrollo de un cáncer de piel y por consiguiente, se la considera una condición precancerosa de la piel. Por tanto, la presencia de queratosis actínica denota en una lesión producida por el sol que puede favorecer la aparición de algún tipo de cáncer de piel (Rosen y Lebwohl, 2013). Se estima que una de cada seis personas desarrollará una queratosis actínica, que puede ser la primera etapa de un cáncer de piel, a lo largo de su vida. El 5-fluorouracilo (5-FU) es uno de los fármacos de elección en el tratamiento de la queratosis actínica (Ceilley y Jorizzo, 2013). Existen estudios de comparación de eficacia y tolerabilidad de cremas de fluorouracilo al 0,5 % y 5 % en el tratamiento de la queratosis actínica (Levy y col., 2001; Loven y col., 2002; Werschler, 2008) así como otros que evalúan la eficacia de una combinación de 5-fluorouracilo tópico e isotretinoína para dicho tratamiento (Sander y col., 1997) en los cuales se observa la efectividad de dichos fármacos. Por este motivo, nos planteamos el desarrollo de un sistema terapéutico transdérmico que controle y facilite la permeación de 5-fluorouracilo en el tratamiento de la queratosis actínica. Este sistema permitirá, además, reducir la irritación cutánea inherente al uso tópico de este antineoplásico, puesto que se podría delimitar de manera precisa la zona de aplicación y, en ningún caso, la totalidad de la dosis administrada estaría en contacto con la piel sana. Sin embargo, si las lesiones de la queratosis actínica no se diagnostican ni se tratan lo más tempranamente posible puede desarrollarse un cáncer de piel cuyo tratamiento puede dar lugar a la aparición de diferentes reacciones adversas como la mucositis oral. La mucositis oral es una complicación frecuente de la terapia del cáncer, hasta el 40 % de los pacientes con quimioterapia va a sufrir mucositis oral (Susser y col., 1999; Scully y col., 2006; Choi, 2011; Rodríguez y col., 2012). Por tanto, la mucositis oral es un efecto adverso de los tratamientos de quimioterapia y radioterapia del cáncer y se trata de una inflamación de los tejidos de la boca y penetración dolorosa de las membranas reproductoras del revestimiento presentando diferentes síntomas como dolor, infección y sangrado si están recibiendo quimioterapia ya que si los pacientes se someten a radioterapia normalmente no presentan sangrado. Esta complicación afecta a la calidad de vida del paciente e interfiere en la función oral y actualmente no hay intervenciones sencillas que prevengan o traten la mucositis oral. Por tanto, un buen cuidado de la boca reduce la frecuencia y severidad de la mucositis. Por ello, es imprescindible una valoración de la boca, una educación en la higiene y un apropiado plan de cuidados (Marlow y Johnson, 2005; Huber, 2010). Para el tratamiento del dolor se suelen utilizar una amplia gama de analgésicos, no obstante en diferentes estudios (Tura y Tura, 1990; Peter y Watson, 1994; Korzeniewska-Rybicka y Plaznik, 1998; Onghena y Van Houdenhove, 1998; Sudoh y col., 2003; Micó y col., 2006; McCleane, 2007) se ha comprobado que algunos antidepresivos tricíclicos pueden tener un efecto analgésico gracias a su acción bioquímica molecular ya que son capaces de aumentar la cantidad de noradrenalina y serotonina en el espacio sináptico, dos sustancias que controlan el dolor y las emociones. Este es el caso de la doxepina, principio activo objeto de nuestro estudio. Además se ha comprobado que una aplicación única de doxepina tópica, un antidepresivo tricíclico, en los pacientes de cáncer produce analgesia por 4 horas o más (Epstein y col., 2007). En este sentido la administración transbucal de clorhidrato de doxepina podría producir una potente actividad analgésica en pacientes con dolor orofacial debido al tratamiento del cáncer. En los últimos años, ha surgido un interés creciente en los sistemas terapéuticos transdérmicos y mucoadhesivos que permitan la administración sistémica o el efecto localizado de fármacos citostáticos y el efecto local de fármacos en las mucosas, como demuestra el gran número de publicaciones al respecto (Birudaraj y col., 2005; Smart, 2005; Madhav y col., 2009; Martín del Valle y col., 2009; Maurya y col., 2010; Patel y col., 2011; Giovino y col., 2012; Kianfar y col., 2012; Boateng y col., 2013; Meher y col., 2013). Actualmente, los parches son una tecnología relativamente reciente, es por este motivo, por el que se hace necesario el diseño de sistemas transdérmicos y mucoadhesivos que permitan la administración de 5-fluorouracilo y doxepina. En definitiva, creemos que nuestra investigación puede contribuir en los siguientes aspectos: ¿ Tecnología y diseño de parches transdérmicos y mucoadhesivos, lo que supone avanzar en el estudio de nuevas formas farmacéuticas. ¿ Demostrar que es posible la liberación de los principios activos desde esas formas farmacéuticas. ¿ La aceptación del paciente a la utilización de estas formas farmacéuticas y con ello favorecer el cumplimiento terapéutico. Por ello, el presente Trabajo de Investigación tiene como principal objetivo el diseño de dos formas farmacéuticas, una forma farmacéutica que permita la administración transdérmica del principio activo 5-fluorouracilo para el tratamiento de la queratosis actínica y otra que permita la administración transbucal del principio activo doxepina para el tratamiento del dolor orofacial debido al cáncer o a la terapia oncológica en personas en las que se ha desarrollado el cáncer de piel. Con este fin, abordamos el diseño de un parche transdérmico que permita la cesión localizada de 5-fluorouracilo y, en consecuencia, el efecto quimioterápico del mismo en la zona de aplicación y por otra parte el diseño de un parche bucoadhesivo que permita la cesión localizada de doxepina y con ello el efecto analgésico de la misma en la zona de aplicación. Esto supone una novedad tecnológica y farmacológica tanto en sistemas de dosificación de fármacos como en el tratamiento del cáncer. CONCLUSIÓN Los métodos de elaboración así como las formulaciones propuestas han permitido obtener sistemas transdérmicos matriciales, inertes y compatibles con 5-fluorouracilo así como la obtención de sistemas transbucales con doxepina. Ambos sistemas se caracterizan por ser una lámina homogénea, transparente, delgada, de adecuada bioadhesividad y con una distribución uniforme del principio activo, como muestran los diferentes ensayos realizados con la finalidad de estudiar sus propiedades físicas y tecnológicas. Por tanto, estos sistemas cumplen los requisitos en base a los datos tecnológicos, de compatibilidad in vivo y biofarmacéuticos obtenidos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Birudaraj, R., Mahalingam, R., Li, X. y Jasti, B.R. (2005). Advances in buccal drug delivery. Crit Rev Ther Drug, 22(3), 295-330. Boateng, J., Mani, J. y Kianfar, F. (2013). Improving drug loading of mucosal solvent cast films using combination of hydrophilic polymers with amoxicillin and paracetamol as model drugs. Bio Med Res Int., 1-8. Ceilley, R.I. y Jorizzo, J.L. (2013). Current issues in the management of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol, 68(1), 28-38. Choi, J.N. (2011). Chemotherapy-induced iatrogenic injury of skin: New drugs and new concepts. Clin Dermatol, 29, 587-601. Einspahr, J.G., Stratton, S.P., Bowden, G.T. y Alberts, D.S. (2002). Chemoprevention of human skin cancer. Crit Rev Oncol Hemat, 41, 269-285. Epstein, J.B., Elad, S., Eliav E., Jurevic, R. y Benoliel, R. (2007). Orofacial pain in cancer: part II--clinical perspectives and management. J Dent Res, 86(6), 506-518. Giovino, C., Ayensu, I., Tetteh, J. y Boateng, J.S. (2012). Development and characterisation of chitosan films impregnated with insulin loaded PEG-b-PLA nanoparticles (NPs): a potential approach for buccal delivery of macromolecules. Int. J. Pharm., 428(1-2), 143-151. Huber, M.A. (2010). White oral lesions, actinic cheilitis, and leukoplakia: confusions in terminology and definition: Facts and controversies. Clin Dermatol, 28, 262-268. Kianfar, F., Chowdhry, B.Z., Antonijevic, M.D. y Boateng, J.S. (2012). Novel films for drug delivery via the buccal mucosa using model soluble and insoluble drugs. Drug Dev. Ind. Pharm., 38(10), 1207-1220. Levy, S., Furst, K. y Chern, W. (2001). A comparison of the skin permeation of three topical 0.5% fluorouracil formulations with that of 5% formulation. Clin Ther, 23(6), 901-907. Loven, K., Stein L., Furst K. y Levy S. (2002). Evaluation of the Efficacy and Tolerability of 0.5% Fluorouracil Cream and 5% Fluorouracil Cream Applied to Each Side of the Face in Patients with Actinic Keratosis. Clin Ther, 24(6), 990-1000. Madhav, N.V.S., Shakya, A.K., Shakya, P. y Singh, K. (2009). Orotransmucosal drug delivery systems: A review. J. Control. Release, 140, 2-11. Marlow, C. y Johnson, J. (2005). A guide to managing the pain of treatment-related oral mucositis. Int J Palliat Nurs, 11(7), 338-345. Martín del Valle, E.M., Galan, M.A. y Carbonell, R.G. (2009). Drug delivery technologies: the way forward in the new decade. Ind. Eng. Chem. Res., 48, 2475-2486. Maurya, S.K., Pathak, K. y Bali, V. (2010). Therapeutic potential of mucoadhesive drug delivery systems--an updated patent review. Recent Pat Drug Deliv Formul, 4(3), 256-265. Meher, J.G., Tarai, M., Yadav, N.P., Patnaik, A., Mishra, P. y Yadav, K.S. (2013). Development and characterization of cellulose-polymethacrylate mucoadhesive film for buccal delivery of carvedilol. Carbohydr Polym., 96(1), 172-180. Patel, V.F., Liu F. y Brown, M.B. (2011). Advances in oral transmucosal drug delivery. J Control Release, 153(2), 106-116. Rodríguez, A., Torres, D., Robles, M., Pachón, J., González, D. y Gutiérrez, J.L. (2012). Cancer treatment-induced oral mucositis: a critical review. Int J Oral Max Surg, 41, 225-238. Rosen, T. y Lebwohl, M.G. (2013). Prevalence and awareness of actinic keratosis: Barriers and opportunities. J Am Acad Dermatol, 68(1), S2-9. Sander, C.A., Pfeiffer, C., Kligman, A.M y Plewig, G. (1997). Chemotherapy for disseminated actinic keratoses with 5-fluorouracil and isotretinoin. J Am Acad Dermatol, 36(2)(1), 236-238. Scully, C., Sonis, S. y Diz, P.D. (2006). Oral mucositis. Oral Dis, 12, 229-241. Smart, J.D. (2005). Buccal drug delivery. Expert Opin Drug Del, 2(3), 507-517. Susser, W.S., Whitaker-Worth, D.L., and Grant-Kels, J.M. (1999). Mucocutaneous reactions to chemotherapy. J Am Acad Dermatol., 40(3), 367-398. Werschler, W.P. (2008). Considerations for use of fluorouracil cream 0.5% for the treatment of actinic keratosis in elderly patients. J Clin Aesthet Dermatol., 1, 22-27.