Influencia de la glicoproteína P inductora de multirresistencia a drogas en los fenómenos de nefrotoxicidad farmacológica in vitro

Abstract

Con el objeto de discernir si el efecto que presenta el panel de fármacos nefrotóxicos como antivíricos (aciclovir, didanosina, zidovudina), inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina A, tacrolimus), quimioterápicos (citarabina, daunorubicina, doxorubicina, vinblastina), antibióticos (gentamicina) e IECAs (captopril y enalapril) estaba relacionado con su capacidad de inducir o no la sobreexpresión de la glicoproteína P (Gp-P), una proteína relacionada con la resistencia múltiple a drogas (MDR) y codificada por el gen MDR1, al actuar esta como sistema detoxicante. Se ha generado un modelo experimental de nefrotoxicidad que permite evaluar in vitro, de forma multiparamétrica y simultáneamente, diferentes aspectos que pueden verse afectados por la acción de los fármacos nefrotóxicos, como el efecto sobre la proliferación, diferenciación, citotoxicidad directa, alteración funcional, activación de mecanismos detoxicantes o activación de mediadores de daño renal, que pueden proporcionar una idea más global del mecanismo por el que estos fármacos inducen daño renal. Para ello se ha utilizado la línea celular del túbulo proximal, LLC-PK1, y la línea celular de túbulo distal/colector, MDCK, analizándose en condiciones basales y tras exposición farmacológica: la expresión de Gp-P y su funcionalidad, así como, las modificaciones de los componentes del citoesqueleto utilizando citometría de flujo; el efecto fibrogénico de los fármacos; y los niveles de expresión mRNA del gen MDR1 y (endotelina 1) ET1 mediante RT-PCR. Resultando que: 1) El modelo experimental propuesto para la valoración de la nefrotoxicidad in vitro sobre células tubulares permite una precisa estimación del efecto citopático condicionado farmacológicamente. 2) El aparente incremento de la proliferación, principalmente propiciada por los fármacos quimioterápicos e inmunosupresores, corresponde realmente al bloqueo del ciclo celular en dichas