Desarrollo de comprimidos de liberación controlada con una poliesteramida derivadade l-alanina, padas

Laburpena

Las poliesteramidas son una familia de polímeros sintéticos con una estructura general compuesta por grupos éster, sensibles a la hidrólisis que proporcionan degradabilidad, y grupos amida, responsables de las interacciones entre las cadenas poliméricas que se establecen por puentes de hidrógeno. La incorporación de α-aminoácidos en la cadena principal ha dado lugar a la obtención de polímeros biocompatibles y biodegradables con prometedoras aplicaciones en el campo biomédico y farmacéutico, incluyendo liberación controlada de fármacos. En este trabajo se estudia la capacidad de la poliesteramida derivada de aminoácido, poli(L-alanina-dodecanodiol-L-alanina-sebácico), PADAS como excipiente formador de comprimidos matriciales inertes con el objetivo de obtener liberación prolongada de fármacos. Por ello, en primer lugar se determinan las propiedades flujo de la poliesteramida siendo adecuadas para excipiente de comprimidos. A continuación, se elaboran comprimidos constituidos exclusivamente con PADAS mostrando ser dichos comprimidos resistentes, no friables y no disgregables, cualidades básicas de las matrices inertes. Su compresibilidad se analizó a través de la observación de su microestructura mediante la técnica microscopía electrónica de barrido ambiental (ESEM). Se formulan además, comprimidos conteniendo los fármacos modelo diclofenaco sódico (DF), ketoprofeno (K) y dexketoprofeno trometamol (DK-T) y un 66,67% de polímero, comprobándose la compatibilidad entre los componentes por calorimetría diferencia de barrido (DSC). Los ensayos de disolución/liberación revelan que PADAS retiene y prolonga la liberación de DF y K ajustándose a una cinética de Higuchi. Por otra parte se estudian las variables de formulación, proporción de polímero y fuerza de compresión, sobre la liberación de DK-T. En este caso, se elaboran comprimidos conteniendo DK-T y un 66,67%, 83,33% ó 91,67% de poliesteramida y presiones diferentes (44,48 kN y 88,96 kN Ambos parámetros retrasan la liberación de forma estadísticamente significativa pero no afecta a la liberación cuando la proporción de polímero es 91,67%. Comprobada la compresibilidad del PADAS y su capacidad para formar comprimidos matriciales inertes, la segunda parte de este trabajo estudia la influencia de excipientes habituales en la tecnología de compresión, lactosa (L), manitol (M), celulosa microcristalina (CM) y fosfato cálcico dibasico (F), como modificadores de liberación de los AINEs. Se analizan las propiedades de flujo de los materiales. Ambos fármacos y lactosa presenta pobres propiedades de flujo, siendo aceptables para M y CM y buenas para F y la poliesteramida. Se comprueba, mediante DSC, la compatibilidad entre los componentes de la formulación (fármaco, polímero y excipientes) no detectándose interacciones entre ellos. Los estudios de disolución/liberación mostraron que PADAS es capaz de formar matrices inertes con K y DK-T, reteniendo la liberación de los fármacos. Los excipientes solubles lactosa y manitol favorecen la difusión de ketoprofeno por formación de canales. Celulosa microcristalina genera una presión interna promoviendo la liberación del fármaco y F retiene al ketoprofeno de forma similar que la poliesteramida, aunque la retención del fármaco se ve favorecida con el incremento de PADAS. Los resultados del ensayo de disolución mostraron buenos ajustes con las equaciones de Higuchi y Korsmeyer-Peppas indicando la difusión como el mecanismo principal de liberación. Sin embargo, las matrices no fueron capaces de retener el fármaco dexketoprofeno trometamol de modo necesario como para considerar una liberación prolongada del fármaco. Las formulaciones mostraron una cinética de primer orden con elevada eficiencia de disolución (95,88% a 84,4%) por lo que fue necesario la búsqueda y aplicación de otras técnicas o variaciones en la formulación que retuvieran al DK-T de forma suficiente. Los excipientes lipídicos han sido utilizados en muchas ocasiones como excipientes en el desarrollo de formulaciones de liberación controlada, usando una amplia variedad de técnicas, desde las más sencillas tales como la compresión directa, a técnicas más complicadas como hot-melt extrusion, spray-chilling, moulding, hot-melt coating y melt pelletization, para retener y modular la liberación de fármacos libremente solubles en agua desde matrices poliméricas. Además para prolongar aún más la liberación del fármaco desde el comprimido matricial, a veces, se aplica un tratamiento térmico a los comprimidos. Uno de estos tratamientos es la sinterización definida como la unión de superficies de partículas adyacentes en una masa de polvo o compacto mediante la aplicación de calor, pudiendo retardar la liberación de fármaco por disminución de la porosidad de la matriz. Así, se ha estudiado el efecto de tres productos lipídicos sobre la liberación del dexketoprofeno trometamol, concretamente compritol® 888 ATO (CPT), compritol® HD5 ATO (CHD) y precirol® ATO 5 (PCR) incluidos, en diferentes proporciones, a las matrices poliméricas de DK-T. También se aplicó la técnica de sinterización a los comprimidos constituidos por fármaco, y diferentes proporciones de polímero y cada excipiente lipídico durante 30 minutos a una temperatura de 80°C para el lote de comprimidos con compritol® 888 ATO y de 65°C en el caso del compritol® HD5 ATO y precirol® ATO 5. Los comprimidos de PADAS y excipientes lipídicos (CPT, CHD y PCR), mantienen su forma y tamaño con ligera erosión superficial tras 24 horas de ensayo de disolución/liberación. Los tres lípidos influyen de manera similar en la liberación de DK-T siendo su efecto poco acusado lo que muestra su similitud con la formulación P250 (sin compuesto lipídico), en cuanto a velocidad de liberación del fármaco. El incremento del porcentaje de lípido en la formulación (15% o 33,33%) origina una moderada disminución en la liberación por lo que sería suficiente una concentración de lípido inferior al 15% para retardar la liberación de DK-T. El tratamiento térmico aplicado a los comprimidos supone una retención del dexketoprofeno trometamol en la matriz disminuyendo en velocidad y cantidad el proceso de disolución/liberación. El compritol® 888 ATO y precirol® ATO 5 actúan de forma análoga en relación a la liberación del DK-T y concentraciones altas de ellos de 16,7 % no originan ningún cambio en la velocidad y la cantidad de fármaco liberado como indica sus similares perfiles de liberación. Concentraciones altas de compritol® HD5 ATO en el comprimido incrementan la cantidad de fármaco liberado, lo que podría ser debido al mayor valor de HLB del lípido que proporciona mayor hidrofilia al sistema, promoviendo así la liberación del dexketoprofeno trometamol.