Variabilidad genética y etrés psicosocial previo como determinantes prospectivos de depresión. Análisis longitudinal del estudio predict-gene

Resumen

La depresión es una enfermedad compleja con una etiología probablemente multifactorial, en la que entran en juego tanto factores biológicos (vulnerabilidad genética, disfunción monoaminérgica, alteraciones endocrinológicas, entre otros) como factores de tipo psicosocial (acontecimientos vitales estresantes, abuso en la infancia, rasgos de la personalidad etc.). El hecho de que existan familias con un número incrementado de miembros afectados de depresión (agregación familiar) no ha pasado nunca desapercibido. Los estudios de familia demuestran que entre los familiares de primer grado de individuos con depresión, el riesgo para esta enfermedad es significativamente mayor que el descrito a nivel poblacional (Perris et.al. 1966 y Angst et.al. 1966). Asimismo, los estudios de gemelos y adopción también apoyan la existencia de un componente hereditario en el origen de la depresión, cuyas tasas de heredabilidad se sitúan entre el 35 y el 45 %, según los estudios (McGuffin and Katz, 1989). Numerosos grupos de investigación han centrado sus esfuerzos en la búsqueda de genes de susceptibilidad para depresión. Así, genes que codifican proteínas clave en la neurotransmisión serotoninérgica, tales como el gen del transportador de serotonina (SERT) o el de la monoamino oxidasa A (MAOA), entre otros, han sido intensamente estudiados, debido al papel que la serotonina parece jugar en la modulación del estado de ánimo o el humor. Sin embargo, y a pesar del gran avance que ha experimentado la Biología Molecular en las últimas décadas, lo cierto es que los resultados de la genética psiquiátrica en general han sido poco concluyentes. Los estudios de ligamiento han servido para identificar algunos puntos del genoma que parecen segregar ligados a depresión (Camp et.al., 2005) y los estudios de asociación genética han permitido detectar algunos genes concretos asociados a la misma (Gutiérrez et.al. 1998; Cervilla et.al. 2006; Naughton et.al. 2000; Rivera et.al. 2009). Sin embargo, la escasez relativa, a veces, de replicaciones en los hallazgos (Lasky-Su et.al. 2005; Huang et.al. 2004; Anguelova et.al. 2003) y los riesgos descritos, muy pequeños en la mayoría de los casos, determinan que, a día de hoy, no existan resultados que puedan considerarse enteramente concluyentes acerca de qué genes determinan susceptibilidad para padecer depresión, aunque apuntan a la existencia de una vulnerabilidad genética para este trastorno. Diversas razones estarían detrás de tales discrepancias en los resultados. El uso de diferentes metodologías en los distintos estudios o de metodologías inadecuadas en algunos de ellos, las posibles deficiencias en la definición de fenotipo, el limitado tamaño muestral o la escasez de estudios que examinen de forma conjunta e integrada los factores de riesgo ambiental y los genético como determinantes, en interacción, de la aparición del trastorno, podrían ser los responsables del relativo desconocimiento actual de las bases genéticas y los mecanismos fisiopatológicos últimos de la depresión. En la presente Tesis Doctoral, se hace un esfuerzo, a veces sin precedentes, por superar esas limitaciones y se intenta explorar las bases etiológicas de la depresión desde un punto de vista integrador. Así, se ha analizado el posible papel que tres genes clave en la neurotransmisión serotoninérgica (genes 5HT1A, SERT y MAOA) pudieran tener en el origen de dicha enfermedad, en una muestra amplia, representativa de la población general y bien caracterizada procedente del estudio PREDICT-Gene (Cervilla et.al. 2006), evitando los análisis simplistas, considerando el rol de factores confusores, considerando también la coocurrencia de varios fenotipos de forma comórbida y la interacción tanto entre genes como de éstos con grupos de factores de riesgo de creciente complejidad y capacidad predictiva. En esta tesis Doctoral se incluyen tres artículos científicos en los que la doctoranda es coautora y que están en vías de publicación. A continuación se describe un breve resumen de cada uno de ellos: 1. Asociación del polimorfismo C (-1019) G del gen 5HT1A con ansiedad y depresión comórbidas. En el primero de los artículos científicos incluidos en la presente Tesis Doctoral, nuestro objetivo fue clarificar si el polimorfismo C (-1019) G del gen que codifica para el receptor serotoninérgico tipo 1A (5HT1A), con un reconocido papel regulador de la neurotransmisión serotoninégica, confiere un riesgo incrementado para padecer depresión. En un intento por definir mejor el fenotipo depresivo, tuvimos en cuenta la alta frecuencia con que la depresión suele ir acompañada por cuadros de ansiedad, concretamente por Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) (Anderson y Hope, 2008), de modo que en los análisis de asociación se ajustó por la presencia de ambos trastornos. En ninguno de los estudios previos que exploraron el papel de este gen en la etiología de la depresión se tuvo en cuenta la frecuente comorbilidad de ambos trastornos. Por ese motivo, los hallazgos reportados con anterioridad por otros autores bien podrían estar influidos por el efecto de variables confusoras que no se han tenido en cuenta a la hora de analizar los datos y resultados. Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo C (-1019) G del gen 5-HT1A no confiere un riesgo incrementado para padecer depresión o TAG en sus estados puros, al contrario de lo que se desprendía de algunos estudios previos en los que sólo se habían realizado análisis de asociación cruda (Parsey et.al. 2006; Lenze et.al. 2008). Sin embargo, encontramos una asociación estadísticamente significativa entre el polimorfismo C (-1019) G y los estados comórbidos de depresión y ansiedad generalizada. De este modo, encontramos que aquellos individuos portadores del alelo G de este polimorfismo mostraban riesgos incrementados para padecer depresión en comorbilidad con TAG. Esta asociación fue además independiente de posibles factores confusores tales como sexo, la edad y la presencia de historia familiar de problemas psicológicos en los familiares de primer grado. Este es el primer estudio que analiza la posible asociación entre el polimorfismo C (-1019) G del gen 5HT1A y los estados comórbidos de depresión y GAD. Además, es también el primero que explora el posible papel de este polimorfismo en la aparición de depresión o de TAG, ajustando por la presencia de una u otra y teniendo en cuenta, además, otros posibles factores confusores, tales como la historia familiar de problemas psicológicos. El polimorfismo C (-1019) G del gen 5-HT1A ha sido previamente asociado a neuroticismo (Strobel et al., 2003). Se considera que el neuroticismo podría estar en la base tanto de la Depresión como de la Ansiedad Generalizada (Clark y Watson 1991; Brandes y Vienvenu 2006), hecho éste que avalaría nuestros resultados desde un punto de vista psicopatológico. Además, nuestros resultados también se verían apoyados por estudios de asociación genética (llevados a cabo con genes diferentes del 5-HT1A) en los que se describen riesgos mayores para depresión comórbida con ansiedad que en cada uno de esos estados por separado (Kronenberg et al., 2007; Verhagen et al., 2009). Desde el punto de vista de las evidencias neuroquímicas, es interesante destacar que la hipótesis de la hipofuncionalidad monoaminérgica se ha postulado tanto en relación a la depresión como en relación a la ansiedad (Sthal, 2008). De hecho, los ISRSs pueden ser fármacos efectivos en el tratamiento de ambos tipos de trastornos. Desde los estudios de neuroimagen, se está empezando también ahora a identificar áreas concretas del cerebro que parecen estar implicadas tanto en depresión como en ansiedad (Mathew et al., 2004; Campbell & McQuee, 2006; Hettama 2008). Por último, nuestros resultados también irían a favor de las evidencias neuroendocrinas que describen una hipersecreción de CRH y una disfunción neuroesteroidea como consecuencia de una alteración en el funcionamiento del eje HPA tanto en depresión como en ansiedad (Boyer 2000). En conclusión, nuestros resultados sugieren que la variabilidad del gen 5-HT1A juega un papel en la etiología de la depresión mayor comórbida con GAD, independientemente del sexo, la edad y la historia psiquiátrica familiar, algo que no se observa cuando ambos trastornos son analizados por separado. 2. Interacción entre el gen SERT y el gen MAOA con el estrés psicosocial previo en la aparición prospectiva de depresión mayor. En el segundo artículo de investigación que se presenta en esta Tesis Doctoral, profundizamos en el estudio de la etiología de la depresión sin dejar de lado la perspectiva integradora entre el componente genético y el ambiental. Haber sufrido algún acontecimiento estresante (AVE) ha sido ampliamente asociado a riesgos incrementados para padecer depresión con porcentajes de riesgo atribuible entre el 37 y el 58 %, es decir, que los AVEs representan el 37-58% del total de eventos necesarios para que un individuo sufra un episodio depresivo (Finaly-Jones et.al. 1981; Cervilla et.al., 1997; Cervilla y Molina et.al. 2007). Por otro lado, las experiencias adversas sufridas durante la infancia contribuyen, posteriormente, a la aparición de episodios depresivos. Tal es el caso del abuso sexual, físico o psicológico (Kaufman et.al. 1991). Sin embargo, no todas las personas son igualmente vulnerables a las presiones estresantes del ambiente. Se ha sugerido que la carga genética individual puede estar detrás de esta respuesta diferencial al estrés ambiental y, por tanto, puede conferir cierta vulnerabilidad a padecer depresión precipitado por dicho estrés ambiental (Caspi et al. 2003; Cervilla y Molina et al., 2007). El objetivo de este trabajo fue explorar si los polimorfismos 5-HTTLPR del gen SERT y el uMAOA del gen MAOA, ampliamente estudiados en relación a la etiología de la depresión, interactúan conjuntamente (Interacción Gen-Gen) confiriendo un riesgo incrementado para padecer depresión. Además, se pretendía analizar si la interacción de tales polimorfismos modifican, además, el riesgo para padecer depresión conferido por el estrés psicosocial y las experiencias de abuso en la infancia (Interacción Gen X Gen X Ambiente). Para ello, utilizamos una muestra amplia, de 1319 individuos, que fue evaluada en tres puntos a los largo de un periodo de un año de seguimiento. De esta forma pudimos analizar el efecto de las interacciones de forma prospectiva sobre la aparición de casos incidentes de depresión mayor. Nuestros resultados muestran, en primer lugar, la existencia de una interacción entre los polimorfismos 5-HTTLPR y uMAOA en la aparición prospectiva de episodios depresivos. El análisis de interacción entre diferentes loci puede incrementar el poder estadístico para detectar efectos genéticos específicos que podrían no detectarse al analizar el efecto de un solo polimorfismo (Cordell et.al. 2009). A pesar de ello, muy escasos son los estudios que analizan la existencia de interacciones gen-gen, y ninguno de ellos lo ha hecho sobre una muestra amplia, seguida de forma longitudinal, bien caracterizada y representativa de la población general, como es el caso de la muestra utilizada en el presente trabajo. Hasta nuestro nivel de conocimiento, este trabajo es el primero en demostrar esta interacción. En segundo lugar, en este trabajo se muestra la existencia de una interacción Gen-Gen-Ambiente entre variantes alélicas de riesgo de dos polimorfismos diferentes y la adversidad social (presencia de AVEs en los seis meses anteriores) en la aparición prospectiva de episodios depresivos. Por último, de forma paralela, nuestros resultados apuntan a que el genotipo para los polimorfismos 5-HTTLPR y uMAOA modifica también el riesgo para la aparición prospectiva de depresión conferido por las experiencias de abuso en la infancia, algo particularmente conspicuo en el caso del abuso sexual. De esta manera, el riesgo para padecer depresión conferido por la presencia de AVEs o por las experiencias de abuso en la infancia, fue mayor en aquellos individuos que portaban el genotipo s/s del polimorfismo 5-HTTLPR y el genotipo HA/HA del polimorfismo uMAOA, que en los individuos que portaban otras combinaciones genotípicas. La evidencia que a día de hoy existe en cuanto a la interacción entre los factores de vulnerabilidad genética y la presencia de AVEs (Caspi et.al. 2003, Sjöberget.al. 2006, Zalsman et.al. 2006, Cervilla et.al. 2007) o de abuso en la infancia (Kaufman et.al. 2004, Taylor et.la. 2006, Wilhem et.al. 2006) en depresión es escasa y la mayoría se han centrado en el análisis de un solo gen. La escasa evidencia que implica la existencia de una interacción genético-ambiental incluyendo en sus análisis más de un loci en depresión viene de la mano de autores como Kaufman et.al. (2006), quienes, en una muestra de niños, encontraron riesgos incrementados para padecer depresión en aquellos individuos que habían sufrido experiencias de maltrato en la infancia y que además portaban el genotipo s/s y el alelo Met de los polimorfismos 5-HTTLPR del gen SERT y Val66Met del gen BDNF, respectivamente, en comparación con los individuos que habían sido maltratados pero que no eran portadores de esas variantes genéticas de riesgo. Posteriormente, Wichers et.al. (2008) replicó esos hallazgos en una muestra compuesta por mujeres gemelas. Anteriormente, Kim et.al. (2007) había descrito una interacción entre estos loci y la presencia de AVEs en la aparición de depresión en un estudio longitudinal realizado sobre una muestra de ancianos. Otros estudios han implicado también al polimorfismo G (-1019) G del gen 5-HT1A y al genotipo s/s del polimorfismo 5-HTTLPR en el riesgo para padecer depresión conferido por el abuso en la infancia en una muestra de jóvenes de origen chino (Zhang et.al. 2009). Hasta ahora, el único hallazgo de interacción genético-ambiental que implicaba, conjuntamente, a los polimorfismos uMAOA y 5-HTTLPR era el de Cicchetti et.al. (2007), quienes describieron riesgos para padecer depresión significativamente mayores entre los individuos que habían sufrido abuso sexual y portaban el alelo de baja actividad del polimorfismo uMAOA y el genotipo s/s, en comparación con los individuos que habían sufrido abusos sexuales pero que portaban otras combinaciones alélicas. Estos resultados eran, no obstante, difícilmente extrapolables a dado que se trata de un estudio realizado en niños. Nuestro trabajo es el primero en registrar este tipo de interacciones a tres bandas (Gen-Gen-Ambiente) en una amplia muestra de adultos más cercana a la población general. 3. Interacción de los genes SERT y MAOA con el algoritmo PREDICT-D predictor de la aparición de depresión mayor incidente. En este último trabajo presentado en esta Tesis Doctoral, pretendíamos identificar factores de riesgo para depresión, utilizando una perspectiva integradora del componente genético y el ambiental y llevando la complejidad analítica de interacciones Gen-Ambiente a un límite sin precedentes. Nuestro objetivo fue analizar si la variabilidad genética contenida en dos de los principales genes candidatos para depresión (genes SERT y MAOA) modificaba el riesgo para padecer depresión calculado mediante el algoritmo predictor PREDICT-D (King et. al. 2008). El algoritmo PREDICT-D, recientemente validado por King et.al. (2008), es un paquete predictor de depresión a un año compuesto por diez factores de riesgo, en su mayoría medioambientales, que explica el 79% de la variabilidad en la aparición de depresión a lo largo de un periodo de un año. Este trabajo fue desarrollado sobre una muestra compuesta por 775 usuarios de los Servicios de Atención Primaria, que fueron seguidos durante un año y evaluados hasta tres veces para toda una batería de variables sociodemográficas y psicológicas, en el contexto del estudio PREDIT-Gene (Cervilla, Rivera, Molina et.al. 2006). En primer lugar, encontramos una asociación entre la variabilidad de los genes SERT y MAOA y la depresión. Así, aquellos individuos con una o dos variantes genéticas de riesgo para los polimorfismos 5HTTLPR y uMAOA de los genes SERT y MAOA respectivamente tenían mayor riesgo para padecer depresión que los que portaban cualquier otra combinación genotípica (genotipos l/l y/o Low/Low). Estos resultados eran congruentes con los hallazgos previos (Gutiérrez et al., 1998; Gutierrez et al., 2004; Lotrich y Pollock, 2004; Cervilla, Rivera, Molina et.al. 2006; Rivera, Gutiérrez, Molina et.al. 2009). Además, encontramos una asociación entre ambos polimorfismos y las puntuaciones de riesgo para depresión medidas por el algoritmo predictor. En los análisis de interacción genético-ambiental, encontramos que estas variantes alélicas de riesgo modifican significativamente el riesgo de depresión estimado con el paquete predictor de riesgo multifactorial. Así, aquellos individuos portadores de los dos genotipos de riesgo (s/* y high/*), son los que presentan los mayores valores de riesgo para depresión estimados por el paquete predictor PREDICT. En los últimos años, algunos trabajos han demostrado la existencia de interacciones genético-ambientales en depresión (Caspi et.al. 2003; Kaufman et.al. 2004; Cervilla, Molina et.al. 2007). Sin embargo, todos ellos han analizado la posible interacción de la carga genética con un solo factor de riesgo ambiental o genético en cada análisis, a pesar de que la depresión parece estar determinada por un amplio conjunto de factores de riesgo ambientales en interacción con los factores genéticos (Zammit y Owen, 2006). Esta es la primera vez que un estudio demuestra la existencia de una interacción genético-ambiental que modifica el riesgo para padecer depresión conferido, no solo por un factor de riesgo medioambiental, sino por un paquete multifactorial predictivo de riesgo para depresión. Este paquete de factores de riesgo está fuertemente asociado a depresión y probablemente representa un escenario más realista del conjunto de factores de riesgo ambientales que precede a la depresión mayor. Algunos autores han sugerido que el riesgo para padecer depresión conferido por los acontecimientos vitales estresantes parece verse modificado por la variabilidad contenida en el polimorfismo 5HTTLPR (Caspi et.al. 2003; Cervilla et.al. 2007). Así, no es de extrañar que este genotipo interaccione también con un grupo de factores ambientales claves que incluye medidas de adversidad social, tales como AVEs. Nuestros hallazgos constituyen un paso importante hacia un mejor entendimiento de cómo se relacionan los distintos factores que causan la aparición de depresión. Asimismo, pueden abrir una puerta a la elaboración de estrategias de intervención y prevención de la depresión en atención primaria. La identificación precoz de individuos con alto riesgo de deprimirse puede facilitar la implantación de este tipo de medidas y puede resultar en una disminución de las tasas de prevalencia de esta enfermedad, que son llamativamente elevadas entre los usuarios de nuestros centros de salud. Los resultados aquí presentados parten del análisis de las muestras de Málaga y Granada pero, en el contexto del PREDICT-España, otros muchos centros de atención primaria de otras regiones españolas se han sumado al proyecto. Sobre esa muestra ampliada se trabajará en el futuro para replicar nuestros hallazgos previos y también para mejorar el índice predictor de depresión en el que se incluyan desde el principio las variables genéticas, además de las ambientales, dentro del modelo. El objetivo final es construir un inventario de riesgo multifactorial predictor de la aparición de episodios depresivos en atención primaria basado en variables de tipo medioambiental y genéticas. Hasta el momento, no existen precedentes de estudios semejantes en psiquiatría. Los resultados de esta Tesis doctoral, sitúan a nuestro grupo de investigación en el pelotón de cabeza de la investigación dentro de este campo de creciente interés en depresión.