Papel de cortistatina en fibrosis crónicapotencial aplicación terapéutica en esclerodermia y fibrosis pulmonar idiopática

Abstract

La exposición prolongada a infecciones, lesiones, tóxicos y enfermedades inflamatorias idiopáticas puede promover el desarrollo de fibrosis crónica. Dicha fibrosis consiste, básicamente, en el depósito de un exceso de matriz extracelular, lo que provoca alteraciones morfológicas y funcionales en el órgano afectado. La fibrosis es una de las principales causas de enfermedades crónicas asociadas a órganos parenquimales y las patologías asociadas a ella constituyen un tercio de las muertes que se producen en el mundo desarrollado. Además, la fibrosis asociada a la neumonía es la principal causa de ingresos hospitalarios y de muertes relacionadas con el virus SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia. Pese a todo, debido a la complejidad celular y molecular que rodea a todo el proceso, a día de hoy no se han desarrollado tratamientos específicos capaces de frenarlo o incluso revertirlo. Por ello, es de especial necesidad la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y estrategias que permitan abordar de forma eficaz el proceso fibrótico. En este sentido existen evidencias que sugieren que Cortistatina, un neuropéptido con capacidad inmunorreguladora y antiinflamatoria, podría ejercer un papel regulador importante en los procesos fibróticos actuando, por un lado, sobre el proceso inflamatorio previo y, por otro, sobre la fibrosis y las células efectoras fibrogénicas. Con el objetivo de investigar ese potencial papel de Cortistatina desarrollamos distintos modelos experimentales preclínicos de fibrosis crónica en piel y pulmón en ratones con una dotación génica normal de Cortistatina (Cort+/+) y con deficiencia parcial (Cort+/-) o total (Cort-/-) del neuropéptido. Encontramos que los animales deficientes en Cortistatina, Cort+/- y Cort-/-, presentaron procesos inflamatorios acentuados de forma significativa, seguidos de respuestas fibróticas más exacerbadas que las mostradas en animales Cort+/+, lo que se tradujo en un aumento en las tasas de mortalidad y fallo orgánico. Además, los fibroblastos pulmonares aislados de los animales deficientes en Cortistatina mostraron una respuesta fibrótica exagerada, mientras que el tratamiento de estas células con el neuropéptido redujo su activación. Así mismo, el tratamiento con Cortistatina de animales con fibrosis pulmonar y esclerodermia redujo la severidad de las patologías, mejorando significativamente los signos histopatológicos y los marcadores fibróticos típicos de estas enfermedades. Además, el tratamiento con Cortistatina de animales deficientes para la expresión del neuropéptido consiguió revertir parcialmente su fenotipo, dando lugar al desarrollo de procesos fibróticos menos severos. Por su parte, el bloqueo de los receptores de Somatostatina y Grelina inhibió parcialmente el efecto antifibrótico del neuropéptido, confirmando que la acción protectora de Cortistatina era ejercida por medio de los mismos. Para lograr estos resultados, el tratamiento con el neuropéptido requiere de la administración de grandes dosis de manera frecuente, debido a la corta vida media de Cortistatina y a su rápida degradación por la acción de peptidasas tisulares. Este hecho podría suponer una serie de inconvenientes para su uso en terapia, tales como la posibilidad de generar la aparición de efectos pleiotrópicos puesto que sus receptores están distribuidos por todo el organismo. Con el fin de solventar estos problemas, desarrollamos mediante técnicas de ingeniería genética una molécula de Cortistatina latente, en la que el neuropéptido queda protegido hasta llegar al foco inflamatorio/fibrótico, aumentando su biodisponibilidad. El tratamiento de los modelos preclínicos de fibrosis crónica con la molécula de Cortistatina latente presentó efectos terapéuticos notables y comparables a los obtenidos para Cortistatina con dosis y frecuencias de administración sustancialmente reducidas. En resumen, Cortistatina emerge como un regulador endógeno de la fibrosis asociada a daño tisular, y se podría considerar como un futuro biomarcador de susceptibilidad a sufrir procesos fibróticos asociados a patologías crónicas, así como una atractiva alternativa terapéutica para el tratamiento y desarrollo de fármacos dirigidos a los mismos.