Short amyloidogenic stretches as triggers of amyloid fibril formation and targets for the design of antiamyloid agents

Resumen

Bajo determinadas circunstancias proteinas normalmente solubles pierden su estructura tridimensional y se depositan en forma de material insoluble conocido como fibras amiloides.Este proceso esta asociado a un serie de enfermedades humanas como Alzheimer o Parkinson,conocidas como amiloidosis.Nuestra hipotesis de trabajo es que son secuencias cortas de aminoaciados las que determinan la amilogeneicidad de una proteina.Para demostrar esta hipotesis hemos llevado a cabo la conversion de una proteina no amiloidogenica en una molecula capaz de formar fibras amiloides a traves de la insercion de hexapeptidos.Como proteina modelo hemos elegido el domino SH3 de espectrina , que no forma fibras amiloides bajo ninguna de las condiciones probadas en nuestro laboratorio.Como fragmentos amiloides hemos seleccionado una de las secuencias diseñadas de novo en el grupo,STVIIE,altamente amiloidogenica in vitro y una serie de mutantes puntuales.Las versiones amiloidogenicas del dominio SH3 son tan estables como la proteina original pero forman fibras en condiciones en las cuales el dominio original permanece soluble. Por lo tanto la amiloigenicidad de dichas proteinas no es debida a una desestabilizacion adicional debida a las inserciones sino a las propiedades amiloidogenicas de las secuencias insertadas. Una potencial estrategia para el tratamiento de las amiloidosis es la reversion del proceso de formacion de fibras amiloides.Puesto que hemos demostrado que secuencias cortas son las responsables del inicio del proceso de formacion de fibras,nuestra propuesta es que moleculas capaces de unirse a la secuencia corta amiloidogenica de una proteina deberian ser efectivas para evitar la formacion de intermedios amiloides o para desensamblar fibras maduras.Nuestra aproximacion para el desarrollo de estas moleculas es el uso de D-peptidos.Como primera diana de inhibicion hemos seleccionado una de las secuencias amiloidogenicas mejor caracterizadas en el grupo S