Identificación y validación de mutaciones en la enfermedad de Ménière familiar

Resumen

Resumen La enfermedad de Ménière (MIM 156000) es una enfermedad crónica con una prevalencia de ~ 0,5-1/1000 que se caracteriza por episodios de vértigo asociados con la hipoacusia neurosensorial afectando a frecuencias por debajo de 2000Hz. Aunque su etiología es desconocida, la enfermedad de Ménière se encuentra a menudo en familias con formas fenotípicas incompletas, lo que lleva a una alta heterogeneidad clínica, y por lo tanto una enfermedad multifactorial. Por otra parte, varias evidencias han sido asociadas con la enfermedad de Ménière, tales como variación alélica en los genes de respuesta inmune innata y la inflamación o la autoinmunidad son factores que contribuyen en el desarrollo de la hipoacusia en la enfermedad. El objetivo general de esta Tesis Doctoral Europea ha sido en primer lugar realizar una caracterización clínica en una gran cohorte de pacientes con enfermedad de Ménière para determinar si podríamos identificar variantes clínicas y definir subgrupos de pacientes esporádicos y casos familiares. En segundo lugar, la posible etiología de la enfermedad de Ménière se analizó mediante dos enfoques diferentes: un estudio de casos y controles sobre variantes genéticas en los receptores tipo Toll, los genes más representativos de la inmunidad innata y la contribución genética en la enfermedad mediante el análisis de las familias con la enfermedad de Ménière y la secuenciación de exoma completo. La gran cantidad de datos obtenida mediante secuenciación del exoma condujo a un objetivo adicional, el desarrollo un nuevo método para priorizar variantes en los trastornos autosómicos dominantes combinando múltiples herramientas bioinformáticas. Los resultados indican que a) después de un fenotipado en profundidad, incluyendo historias familiares de hipoacusia y vértigo episódico en >1.200 pacientes, la enfermedad de Ménière presenta una fuerte agregación familiar y podemos definirlos como casos esporádicos y casos familiares. b) Algunas variantes comunes de los genes TLR10 son factores modificadores de la progresión de la enfermedad, pero no son la causa de la enfermedad. c) Un flujo de trabajo con múltiples herramientas bioinformáticas para priorizar variantes genéticas, desarrollado para priorizar los datos de exoma, puede mejorar la identificación de las variantes que causan enfermedades en familias con patrón de herencia autosómico dominante. d) Este flujo de trabajo bioinformático ha identificado las dos primeras variantes raras patogénicas para la enfermedad autosómica dominante de Ménière en los genes DTNA y FAM136A. En conclusión, existen fuertes evidencias de que la enfermedad de Ménière tiene un componente genético con variantes comunes en genes de la respuesta inmune que afecta el desarrollo de la hipoacusia y variantes raras o nuevas segregadas con el fenotipo en la enfermedad de Ménière autosómica dominante.