Efecto de los bisfosfonatos sobre el osteoblasto

Resumen

RESUMEN Los bisfosfonatos (BFs) son una familia de análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico en los cuales el oxígeno que une los grupos fosfato es reemplazado por un átomo de carbono. Estos fármacos son ampliamente utilizados para el tratamiento de trastornos óseos, como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, displasia fibrosa y metástasis óseas producidas por cáncer de mama y próstata. Existen dos tipos principales: BFs no nitrogenados y BFs nitrogenados. Estas dos clases de BFs actúan sobre diferentes dianas intracelulares y tienen diferentes mecanismos de acción a nivel molecular cuya finalidad última es inhibir la reabsorción ósea mediada por osteoclastos. Los BFs se prescriben frecuentemente por su conocida capacidad para inhibir la formación de osteoclastos. En este sentido su actividad in vitro e in vivo está bien documentada. Sin embargo, los mecanismos de actuación sobre el hueso y sus efectos directos sobre los osteoblastos no están tan claros. Aunque son útiles en el tratamiento de algunas patologías óseas, los BFs también han sido asociados con el desarrollo de osteonecrosis mandibular. La fisiopatología de este cuadro clínico no es del todo conocida, aunque se barajan varias teorías, como una disminución en el recambio óseo y la consecuente acumulación de microfracturas, un efecto tóxico sobre los osteoblastos, un efecto antiangiogénico, necrosis avascular, y una reducción en la viabilidad de los fibroblastos y queratinocitos orales. Los objetivos principales de esta tesis fueron evaluar el efecto de distintas concentraciones de tres BFs nitrogenados (pamidronato, alendronato, e ibandronato) y un BF no nitrogenado (clodronato) sobre el crecimiento, la diferenciación, y el perfil antigénico de los osteoblastos, utilizando para ello la línea celular MG-63. La revisión de la literatura a cerca del efecto de los BFs sobre el osteoblasto constató que, si bien existe un efecto patente en la estimulación de estas células en estudios in vitro, también existen efectos indirectos sobre la remodelación ósea que no explican el comportamiento de estos fármacos cuando se utilizan in vivo. Cuando estudiamos el efecto de los BFs a bajas concentraciones sobre el osteoblasto encontramos que los nitrogenados aumentaron la proliferación de estas células, modulando la expresión de moléculas co-estimulatorias asociadas a una función inmunológica, y disminuyeron su capacidad de diferenciación. Resultados similares se obtuvieron cuando tratamos estas mismas células con un BF no nitrogenado (clodronato). Sin embargo, cuando tratamos los osteoblastos con altas concentraciones de BFs nitrogenados y no nitrogenados observamos que la proliferación de las células osteoblásticas MG-63 disminuye. Este efecto supresor se mostró, como pudimos comprobar, debido a la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis/necrosis. Estos hallazgos sugieren que los BFs actúan de distintas formas sobre el osteoblasto, alterando su fisiología y limitando su capacidad reparativa, hecho que podría estar directamente relacionado con el desarrollo de osteonecrosis mandibular por bisfosfonatos (ONB).