Biomarcadores de enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2. Conexión con el metabolismo óseo y muscular

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tiene grandes repercusiones socio-sanitarias debido a su relación con el desarrollo de diversas complicaciones, entre ellas, la enfermedad cardiovascular (ECV), que representa la principal causa de mortalidad en estos pacientes. Sin embargo, la vía que une la disglicemia y la ECV no está bien dilucidada y los factores subyacentes implicados en el desarrollo y progresión de las alteraciones cardiovasculares asociadas a la diabetes, no se conocen en profundidad. Por otra parte, la elevada prevalencia de ECV y de fracturas por fragilidad en estos pacientes, sugiere la existencia de mecanismos moleculares comunes entre las alteraciones óseas y vasculares, aunque los conocimientos sobre la regulación de la mineralización ósea y la calcificación vascular son en la actualidad muy escasos. En este contexto, este trabajo de investigación se centra en la profundización de los mecanismos implicados tanto en el desarrollo de la DM2 como de las alteraciones vasculares y su conexión con el metabolismo óseo y muscular, mediante el uso de diferentes abordajes metodológicos. Por un lado, basándonos en evidencias que apoyan el papel de músculo esquelético en la regulación de la homeostasis glucídica y su implicación en determinados desórdenes metabólicos a través de la liberación de determinadas mioquinas, se determinaron los niveles séricos de miostatina e irisina para estudiar su implicación en la DM2. Nuestros resultados muestran un descenso de los niveles séricos de miostatina, así como un incremento de los niveles séricos de irisina en pacientes con DM2 respecto a sujetos no diabéticos. Además, se observa una asociación inversa entre estas mioquinas cuyas funciones confluyen en las mismas respuestas metabólicas. El cambio en los niveles circulantes de irisina y miostatina así como la influencia de la una sobre la otra, podría constituir un mecanismo compensatorio para restablecer el equilibrio metabólico en pacientes con DM2. Además, en este trabajo, se identificaron factores implicados en la DM2 y las complicaciones vasculares asociadas, mediante el análisis sérico con técnicas proteómicas y metabolómicas en pacientes con DM2 con presencia y ausencia de ECV así como en sujetos no diabéticos, explorando así, las vías alteradas durante estos trastornos. A nivel proteómico, nuestros resultados muestran un incremento en los niveles séricos de retinol binding protein 4 (RBP4) en pacientes diabéticos. Esta proteína está implicada en la inducción de la resistencia a la insulina del tejido adiposo mediante un mecanismo de activación de las células presentadoras de antígenos (CPA) que liberan diversas citoquinas proinflamatorias en el tejido adiposo dando lugar a la inflamación del mismo y a la resistencia a la insulina. Además, RBP4, parece estar implicada en el desarrollo y la progresión de la ECV asociada a la DM2 a través de la activación de NF-kB y NADPH oxidasa, lo que da lugar a un aumento de la inflamación endotelial, siendo éste el primer paso para el desarrollo de complicaciones vasculares en la DM2. Así, hemos observado niveles más elevados de RBP4 en el grupo de pacientes con DM2 que presentaban ECV establecida con respecto a aquellos sin ECV. La glutatión peroxidasa 3 (GPx-3), también parece estar implicada en la ECV asociada a la DM2, encontrando niveles significativamente aumentados en el grupo de pacientes diabéticos con ECV respecto al grupo sin ECV, que podrían actuar en respuesta a los elevados niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas en las lesiones vasculares. A nivel metabolómico, nuestros resultados muestran una posible implicación de los fosfolípidos fosfatidil-colina (PC), lisofosfatidil-etanol-amina (LPE) y lisofosfatidilcolina (LPC) en la DM2 y en el desarrollo de las complicaciones vasculares asociadas. Así, encontramos niveles disminuídos de todas las especies de fosfolípidos identificadas en el grupo de DM2 respecto al grupo de sujetos no diabéticos. Esto se relaciona con el aumento de la expresión de las enzimas que catalizan la degradación de los mismos en condiciones de hiperglucemia. Asimismo, los niveles séricos de LPE y LPC se muestran significativamente más disminuídos en el grupo de pacientes con DM2 y ECV, lo que se corresponde con el aumento de autotaxina (ATX), fosfolipasa con función catalítica de lisofosfolípidos en condiciones de inflamación crónica, como ocurre en presencia de lesiones vasculares. La degradación de estos lisofosfolípidos, da lugar a un aumento de ácido lisofosfatídico (LPA) que agrava las complicaciones vasculares. Por otro lado, debido a la reciente implicación de la vía osteoblastogénica Wnt sobre el sistema vascular, se determinaron los niveles séricos de los antagonistas esclerostina y Dkk1, con el objeto de evaluar su implicación en las alteraciones vasculares en pacientes con DM2. Nuestros resultados muestran niveles elevados tanto de esclerostina como de Dkk1 en pacientes con DM2 con ECV establecida en comparación con aquellos que no presentan manifestaciones clínicas de ECV. Además, se pueden observar niveles elevados de estas proteínas en aquellos pacientes con marcadores subrogados de ECV. Así, pacientes con grosor de íntima media carotídeo (GIM) anormal presentan niveles incrementados tanto de esclerostina como de Dkk1. Pacientes con presencia de placa carotídea y calcificaciones aórticas presentan niveles aumentados de esclerostina. Estos resultados sugieren que esclerostina y Dkk1 son importantes moduladores la vía Wnt en pacientes con DM2 y ECV, pudiendo actuar como moléculas predictoras de las complicaciones vasculares, aunque hacen falta estudios futuros que aclaren el papel específico de estas proteínas en el desarrollo de la ECV. En resumen, mediante este trabajo de investigación, abordamos desde diferentes perspectivas el conocimiento de los factores y vías subyacentes implicadas en el desarrollo y/o progresión de las complicaciones vasculares asociadas a la DM2, con el objetivo de identificar moléculas predictoras del riesgo cardiovascular en estos pacientes, así como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de dichas complicaciones.