Exposición medioambiental a compuestos químicos con actividad hormonal y cáncer dependiente de las hormonas esteroideas

Resumo

Dentro de los cánceres hormondependientes, el cáncer de mama es, tanto en España como en la mayoría de los países desarrollados, el más frecuente en la mujer y la primera causa de muerte por cáncer en la población femenina. A pesar del intenso esfuerzo diagnóstico y terapéutico, la incidencia de cáncer de mama continúa incrementándose, principalmente, aquellos subtipos hormonodependientes, no solo en los países industrializados sino también en los países en vías de desarrollo. Además de factores de riesgo ampliamente conocidos como la edad, menarquia precoz, menopausia tardía, número de embarazos y lactancia acumulada, se ha postulado que la exposición a sustancias químicas disruptoras endocrinas (DEs) con actividad xenoestrogénica podrían estar contribuyendo al incremento de nuevos casos que se están registrando con el tiempo. Entre las sustancias descritas como DEs se encuentran los denominados compuestos orgánicos persistentes (COPs) [entre los que se incluye el p,p'-diclorodifenildicloroetileno (p,p’-DDE), el hexaclorobenceno (HCB), el hexaclorociclohexano (HCH) y congéneres de los bifenilos policlorados (PCBs)] y los denominados como disruptores endocrinos no persistentes (npDEs) [entre los que se encuentran el bisfenol-A (BPA), parabenes y benzofenonas]. Sin embargo, los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha han mostrado resultados contradictorios, mostrando tanto asociaciones positivas como ausencia de asociación. Dichas discrepancias podrían estar causadas, al menos en parte, a diferencias metodológicas, la naturaleza del estudio, el biomarcador de exposición utilizado, el momento de la exposición o la población de estudio analizada. Así, no existe actualmente consenso internacional sobre la matriz biológica más adecuada para valorar la exposición a DEs lipofílicos en pacientes de cáncer de mama, ya que los niveles en tejido adiposo son considerados como indicativos de exposición acumulada, pero es una muestra de difícil obtención. Por otro lado, las concentraciones séricas (el biomarcador más accesible y ampliamente utilizado) podrían verse más afectadas por ciertas condiciones fisiológicas. Para cumplir con el primer objetivo específico de esta tesis doctoral, que era evaluar las diferencias del tejido adiposo y el suero como biomarcadores de exposición a DEs en pacientes con cáncer de mama, se cuantificaron las concentraciones en suero y tejido adiposo de un grupo de COPs en una muestra de 103 pacientes diagnosticados de cáncer de mama en el Complejo Hospitalario de Granada. Tanto en tejido adiposo como en suero, el COP que mostró la concentración más elevada fue el p,p’-DDE (mediana 194.34 y 173.84 ng/g lípido, respectivamente). En general, se detectaron correlaciones positivas entre los COP estudiados en tejido adiposo, así como en suero. Sin embargo, sólo HCB y p,p’-DDE mostraron una correlación significativa entre tejido adiposo y suero, mientras que los PCBs no mostraron correlación entre ambas matrices. Además, observamos que mientras la edad se asociaba con la mayoría de COPs en ambas matrices, la asociación de determinados COPs con el índice de masa corporal (IMC) dependía del marcador utilizado. Así, se encontró una asociación positiva en tejido adiposo, mientras que en suero la asociación encontrada fue negativa. En la misma línea, la pérdida reciente de peso se asoció con mayores niveles de COPs en suero y menores en tejido adiposo. Finalmente, las concentraciones séricas de HCB y PCB-180 eran menores entre aquellas pacientes que habían recibido quimioterapia preoperatoria, mientras que los niveles en tejido adiposo no se asociaban con el tratamiento neoadjuvante. Por tanto, nuestros datos sugieren que las concentraciones de COPs en suero y tejido adiposo podrían verse afectadas diferencialmente por factores externos, y por tanto, evidencian la utilidad que podría tener la obtención de información de los niveles de COPs en las dos matrices en lugar de una sola en el caso de los estudios que abordan el riesgo de cáncer de mama. Por otro lado, la problemática de la exposición humana a DEs y sus efectos carcinogénicos se agrava en los países en vías de desarrollo, donde los niveles de exposición de la población pueden ser distintos, debido a la prohibición tardía de estos compuestos, el comercio ilegal o las legislaciones inadecuadas, lo que podría suponer una exposición sustancial e inadvertida de las poblaciones. Para dar respuesta al segundo y tercer objetivo de esta tesis doctoral, se caracterizó la exposición inadvertida a DEs (COPs y npDEs), así como la asociación de COPs con el riesgo de desarrollar cáncer de mama, en un estudio caso-control compuesto por 125 mujeres residentes en Túnez, un país donde la legislación para el manejo de los almacenes de residuos no ha sido lo suficientemente estricta. La caracterización de la exposición a DEs (objetivo 2) se llevó a cabo entre el grupo control. Del total de COPs analizados, HCB, p,p'-DDE y PCBs (-138, -153 y -180) mostraron frecuencias de detección cercanas al 100%. Las concentraciones séricas de PCB138, PCB-153 y PCB-180 fueron 26.08, 119.10 y 29.84 ng/g lípido, mientras que las de HCB y p,p'-DDE fueron 19.98 y 127.59 ng/g lípido, respectivamente. La edad se asoció positivamente con los niveles séricos de todos los COPs estudiados. Se detectaron niveles más elevados de PCBs en aquellas mujeres residentes en la mitad norte del país, mientras que los niveles de p,p'-DDE se asociaron a las mujeres que trabajan fuera de casa y a un mayor consumo de cereales. Finalmente, el tiempo de lactancia acumulado se relacionó con menores niveles de p,p'-DDE y HCB. Simultáneamente, la media geométrica de los valores detectados en orina de metil- etil- propil- y butilparaben fue 30.10, 1.43, 2.03 y 0.47 ng/mL, respectivamente, mientras que la media geométrica de BPA encontrada fue 0.44 ng/mL y de benzofenona-1 y benzofenona-3 fueron 1.33 y 1.10 ng/mL. Así mismo, se observó que los niveles en orina de benzofenona-1, benzofenona-3, metilparaben y propilparaben eran más elevados en aquellas mujeres premenopáusicas. Por tanto, los niveles de exposición a DEs, especialmente los altos niveles de PCB-153, así como los determinantes de dicha exposición encontrados en mujeres tunecinas demuestran la necesidad de desarrollar programas más extensos de biomonitorización con objeto de identificar fuentes de exposición y grupos de población especialmente expuestas. La asociación entre la exposición a COPs y el riesgo de desarrollar cáncer de mama en la población tunecina (objetivo 3) se evaluó mediante modelos de regresión logística incondicional. Tras ajustar los modelos por edad, IMC, clase ocupacional, residencia, educación, tiempo de lactancia acumulado, paridad, estado menopáusico, historia familiar de cáncer de mama y contenido lipídico del suero, se detectó que las concentraciones séricas de β-HCH y p,p'-DDE se asociaron positivamente con el riesgo de desarrollar cáncer de mama (OR =1.10 y OR=1.37), mientras que la asociación encontrada con el heptacloro fue cercana a la significación (p=0.078). Además, los análisis realizados usando las concentraciones de COPs en terciles corroboraron la relación dosis-respuesta encontrada para el p,p'-DDE (OR=6.26 y OR=9.65 para los terciles 2 y 3, respectivamente). Los individuos con niveles detectables de β-HCH mostraron una OR de 3.44 de desarrollar cáncer de mama. Finalmente, la influencia relativa de cada compuesto en presencia de los otros se analizó mediante la introducción de los tres compuestos en el modelo ajustado, observando que solo β-HCH se mantenía asociado positivamente con el riesgo de cáncer de mama (OR=1.18, 95%IC 1.05-1.34). En conjunto, nuestros resultados sugieren que la exposición a COPs (al menos la exposición a β-HCH) se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en la población tunecina, aunque estos resultados deben interpretarse con cautela, necesitándose más estudios que confirmen estos hallazgos. Finalmente, considerando (1) que la evidencia científica disponible es inconsistente, (2) que la potencia xenoestrogénica es particular de cada DE, (3) que los humanos estamos expuestos a una mezcla compleja de DEs con gran variabilidad inter-individual y (4) que podrían ejercer efectos aditivos, sinérgicos y/o antagónicos; se intuye que pueda ser el efecto combinado de varios DEs el que resulte ser un factor causal en la génesis de la enfermedad tumoral. Para cumplir con el cuarto y último objetivo de esta tesis doctoral, evaluar la relación entre la carga total xenoestrogénica (TEXB) en suero y su relación con el riesgo de cáncer de mama, se llevó a cabo un estudio casos-control compuesto por 382 mujeres procedentes del estudio multicaso-control en España (MCC-Spain) en el que se determinó la carga estrogénica total atribuible a compuestos organohalogenados xenoestrogénicos (TEXB-α) y a las hormonas endógenas y compuestos xenoestrogénicos más polares (TEXB-β). Los casos mostraron una media geométrica de TEXB-α mayor que los controles (8.32 y 2.99 pM/mL, respectivamente), al igual que de TEXB-β (9.94 y 5.96 pM/mL, respectivamente). La OR para el desarrollo de cáncer de mama (ajustada por lugar de residencia, edad, IMC, nivel educativo, hábito tabáquico, paridad, edad del primer embarazo, menopausia, uso de terapia hormonal sustitutiva, historia familiar de cáncer de mama y cantidad de lípidos) fue de 1.77 y 3.45 para los terciles 2 y 3 de TEXB-α, respectivamente. Por tanto, nuestros resultados demuestran que la exposición a DEs xenoestrogénicos podría estar relacionada con el riesgo de desarrollar cáncer de mama, confirmando la importancia de evaluar mezclas de DEs en lugar de compuestos individuales durante el estudio de enfermedades hormono-dependientes.