Implicación de la endotelina-1 en el mecanismo de inhibición del crecimiento de cáncer de colon por la melatonina

Resumen

La melatonina es una indolamina sintetizada a partir de triptófano, en cuya síntesis intervienen dos enzimas, la serotonina-N-acetil transferasa (AANAT) y la hidroxindol-O-metiltransferasa (HIOMT). La melatonina es además un inhibidor del crecimiento del cáncer de colon como se ha demostrado tanto en modelos in vivo como in vitro. Sin embargo, el mecanismo responsable de esta inhibición del crecimiento tumoral, todavía no ha sido claramente descrito. La endotelina-1 (ET-1), es un péptido que actúa como factor de supervivencia en el cáncer de colon, ya que induce la proliferación celular, protege a las células del cáncer de colon frente a la apoptosis inducida por FasL y promueve la angiogénesis. En el presente estudio, se demuestra que la melatonina inhibe la expresión del gen de ET-1 (edn1), lo que induce a su vez la inhibición de la producción de ET-1. También, la melatonina induce la inhibición de la expresión del ARNm y de la proteína de ECE-1, aunque en este modelo parece no ser la responsable de la síntesis final de ET-1, es decir, se produce la inhibición en la expresión del end1 mediante un mecanismo que implica la inactivación de los factores de transcripción FoxO1 y NF-¿ß a través de vías diferentes. En el caso de FoxO1 se produce su inactivación por fosforilación debido a la activación de la vía AMPc/PKA/Src. En el caso de NF-¿ß, su inactivación se produce por inhibición de la vía PKC/Akt y PKC/ERK, lo que impide su fosforilación. Finalmente, existe una relación estadísticamente significativa entre el descenso en expresión de NAT, que se asocia con un aumento de la expresión de edn1 en muestras de tejido de cáncer colorrectal en humanos. En conclusión, la melatonina podría utilizarse como tratamiento en el cáncer de colon y en otros tipos de tumores en los que se sobre-exprese la ET-1, ya que tiene un papel importante en el crecimiento y progresión tumoral.