A framework for discovering biomedical knowledge, and transforming it into actionable knowledge in terms of inference, evolution and causality of diseases

Laburpena

Esta tesis doctoral se centra en tratar de mejorar el diagnóstico y pronóstico de enfermedades mentales que están asociadas con procesos anormales del neurodesarrollo, los cuales afectan a cerca del 8% de la población mundial cada año. La intervención clínica en trastornos complejos como la esquizofrenia no hacen uso, en general, de los datos disponibles (e.g., genéticos, biología molecular, neuroimágenes o estudios fisiológicos). Por ello, se propone una nueva metodología basada en la biología de sistemas y en tecnología de la información dedicada a extraer e integrar diferentes fuentes de conocimiento heterogéneas, generando nuevos modelos de enfermedades capaces de incorporar múltiples causas para predecir múltiples resultados y, en última instancia, crear intervenciones personalizadas más efectivas. Para ello se han llevado a cabo tres objetivos: -Diseño e implementación un marco de trabajo para la identificación automatizada de objetos complejos incrustados en grandes conjuntos de datos biomédicos con ruido; la búsqueda y representación de relaciones de interés entre ellos; la generación de índices estructurados y anotaciones textuales que describan tales objetos y sus relaciones; el descubrimiento de conocimiento (o minería de datos) mediante el análisis de aquellas colecciones de descripciones cualitativas en bases de datos existentes; y el uso de tal conocimiento para inferir nuevo conocimiento. -Aplicación de este marco de trabajo a un caso de estudio de enfermedades complejas como esquizofrenia utilizando fenómica de alta definición en lugar de simples categorizaciones caso-control. -Investigación de las bases moleculares para la terapia génica basada en evidencias que enlacen nuevos tipos de genes como los sRNAs, con el desarrollo de enfermedades complejas y su posible influencia en tratamientos y/o fármacos particulares mediante la identificación de sRNAs en Procariotas, los cuales constituyen un entorno restringido que pueda servir de entrenamiento para futuras investigaciones en neuropatologías. Estos objetivos dieron como resultado el desarrollo del método PGMRA para la identificación de redes genotipo-fenotipo, el cuál fue implementado en un servidor web para ser puesto a disposición de la comunidad científica. La aplicación de una versión personalizada de este método a un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) de esquizofrenia obtuvo relaciones significativas que demostraron que una enfermedad compleja como ésta es en realidad un conjunto de síndromes clínicos con bases genéticas diferentes. Estos resultados fueron validados mediante su replicación en dos GWAS independientes y mediante un extenso análisis bioinformático que confirmó que los marcadores genéticos seleccionados como relevantes habían sido relacionados previamente con desordenes del neurodesarrollo. En el mismo marco de trabajo, se desarrolló la metodología sRNA-OS con el fin e mejorar la predicción de sRNAs en bacterias mediante un multiclasificador que combina los mejores predictores disponibles. Los resultados obtenidos por sRNA-OS mostraron una predicción robusta y precisa incluso en genomas filogenéticamente distantes y con contenido GC diferente al genoma de entrenamiento Salmonella typhimurium (SLT2) en comparación con los métodos agregados y con otro multiclasificador referencia del estado del arte.