Análisis genético y fenotipo invasivo de las células tumorales circulantes (ctcs) en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos

Resumen

Las células tumorales circulantes (CTCs), son consideradas actualmente como marcadores pronóstico en diferentes tipos de tumores sólidos. Este es el caso de pacientes afectadas de cáncer de mama metastásico. Su papel como herramienta tanto pronóstico como predictivo está aceptado y ya se incluye como criterio en el estadiaje de este tumor (i+CM0). Aunque es aceptado que el proceso de diseminación ocurre en estadios tempranos del desarrollo tumoral; poco es conocido sobre los procesos implicados y las que características que estas células deben adquirir para poder diseminar de forma temprana. Es necesario pues no sólo detectar las CTCs en estas pacientes sino también identificar las características fenotípicas y genéticas de estas CTCs. En este trabajo se determinan las técnicas y marcadores específicos que nos permiten identificar y caracterizar las CTCs procedentes de cáncer de mama en estadios precoces. Las CTCs, presenta una gran heterogeneidad en sus características biológicas. Entre las características más comunes que presentan las subpoblaciones de CTCs procedentes de cáncer de mama, podemos destacar: - Alto ratio nucleo/citoplasma, morfología propia de las células tumorales. - Expresan marcadores epiteliales, como son EpCAM y Citoqueratina (CK). - Aberraciones cromosómicas, que afectan principalmente a los cromosomas 1, 8 y 17. - Poco potencial proliferativo (lo que les permite escapar de los tratamientos quimioterápicos) y capacidad para autorrenovarse y diferenciarse. - Capacidad para escapar de la apoptosis. Las CTCs no sólo se han revelado como un buen marcador pronóstico en cáncer de mama sino que su detección y caracterización se vincula con la capacidad de predecir la respuesta a los tratamientos administrados a las pacientes. Además, la caracterización fenotípica, genética y funcional de estas CTCs, aportará un mejor conocimiento del proceso de diseminación y metástasis, que redundará finalmente en la adopción de medidas terapéuticas más eficaces e individualizadas, con la consiguiente mejora de la calidad de vida de los pacientes oncológicos y un menor gasto sanitario. Con estas premisas, en este estudio se procedió a la caracterizaron de CTCs en base a la expresión de marcadores relacionados con la agresividad tumoral y la respuesta al tratamiento. Los marcadores analizados fueron: receptores hormonales (estrógenos (RE) y progesterona (RP)), EGFR, CD133 y el estatus de los genes HER2 y TOPO-II¿. Así mismo se determinó su correspondencia con el tumor primario original, correlacionamos las características fenotípicas y genéticas de las CTCs con los datos anatomopatológicos del tumor de origen. El objetivo era determinar si las CTCs presentaban características diferentes al tumor primario (TP). Estas discrepancias entre CTCs y TP podrían ser el origen de la falta de respuesta a los tratamientos y de las potenciales recidivas. Los resultados obtenidos en este trabajo confirmaron que: - La selección positiva inmunomagnética es una herramienta útil tanto para la selección, detección y posterior caracterización de las CTCs. - La presencia de CTCs podría predecir el riesgo de muerte. El riesgo de muerte se incrementó cuando el número de CTCs era superior a 5 durante los 5 primeros meses de quimioterapia (p=0.002). Los resultados de estos primeros ensayos sugieren la necesidad de establecer un punto de corte a partir del cual el número de CTCs pueda predecir la evolución de la enfermedad. - La capacidad pronóstico de las CTCs en estadios tempranos en el desarrollo de metástasis a distancia. - Y que puede existir heterogeneidad tanto fenotípica como genética, no sólo entre ellas sino también entre ellas y el tumor primario. Estas diferencias pueden condicionar el pronóstico de la enfermedad y sobre todo la potencial respuesta al tratamiento. El análisis de las CTCs nos abre una puerta para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y a tratamientos personalizados.