Effect of poly(adp-ribose)polymerase inhibition in glioblastoma multiforme

Zusammenfassung

El glioblastoma multiforme (GBM) es un tumor de las células de la glía, en concreto de los astrocitos. Es uno de los tumores que peor pronóstico tiene en la actualidad, con una media de supervivencia de 14, 6 meses. Su tratamiento se basa en la extirpación quirúrgica, en los casos en los que es posible, y el tratamiento con radio y quimioterapia, siendo el quimioterapéutico de preferencia para este tumor la temozolomida. Pese a los continuos esfuerzos, básicos (para comprender los mecanismos que subyacen al desarrollo de esta enfermedad) y clínicos (para mejorar la esperanza y la calidad de vida de los pacientes con este tumor), son escasos los avances registrados en los últimos años en su tratamiento. Por eso, se hace necesario la investigación de posibles dianas que ayuden a la comprensión de la biología del glioblastoma y que puedan abrir nuevas ventanas terapéuticas hacia su curación. La familia de enzimas poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) desempeña funciones celulares relacionadas con la reparación de ADN, transcripción génica, ciclo celular, muerte celular y estabilidad genómica, entre otros. PARP-1 es, de entre los 18 miembros descritos en la actualidad de la familia PARP, la responsable de la síntesis de la gran mayoría del polímero de ADP-ribosa que ocurre en la célula. Junto con PARP-2 y PARP-3, constituye el grupo de PARPs que se activan en respuesta a daño al ADN. En los últimos años, la familia PARP ha constituido una excelente diana antitumoral dado que su inhibición en monoterapia es capaz de revertir ciertos tumores en determinados contextos, y en combinación con quimio y radioterapia es capaz de potenciar el efecto de éstas últimas. Así pues, el objetivo de esta tesis ha sido el estudio del efecto de la inhibición de PARP en glioblastoma multiforme, elucidando su efecto en viabilidad del tumor y describiendo las rutas en las que PARP está implicada en el desarrollo de dicha enfermedad. De este modo, hemos observado un importante efecto de la inhibición de PARP en la supervivencia del tumor tanto in vitro con líneas celulares y células iniciadoras del tumor derivadas de pacientes, como in vivo en modelo de ratón. Además, hemos descrito que este efecto está mediado por un aumento en la inestabilidad mitótica y genómica que es dependiente de la presencia/ausencia del gen supresor de tumores PTEN. También, este trabajo expone una disminución en la activación de rutas de supervivencia como consecuencia de la ausencia de actividad PARP, que conlleva la activación de procesos autofágicos y la alteración del metabolismo lipídico. Por último, proponemos el uso de los inhibidores de PARP como potencial diana terapéutica frente a las células iniciadoras del glioblastoma, puesto que tanto su estado de desdiferenciación como su viabilidad disminuyen tras el tratamiento con inhibidores de PARP. Contribuir al aumento del conocimiento existente sobre la biología de este tumor así como de la función que PARP desempeña en su desarrollo puede constituir un paso muy importante para la comprensión de los mecanismos implicados en el glioblastoma multiforme, constituyendo además una potencial diana terapéutica en su tratamiento.