Mecanismos moleculares de acción del bisfenol a en próstata y corteza prefrontal de rata / molecular mechanisms of bisphenol a action on prostate and prefrontal cortex of rat

Resumen

El ser humano está continuamente expuesto a agentes químicos capaces de alterar la homeostasis hormonal. Entre ellos, el Bisfenol A (BPA) ha cobrado recientemente un especial interés debido a su amplia utilización y a los múltiples efectos que han sido descritos en animales de experimentación y humanos a dosis menores que la ingesta diaria tolerable (IDT) establecida para este químico (50 µg/kg/d). No obstante, los mecanismos que median estos efectos aún no se conocen en su totalidad. El objetivo de esta tesis es investigar mecanismos moleculares de acción del BPA en próstata y corteza prefrontal (CPF) de rata, con especial énfasis en su interferencia con la expresión de las isoenzimas 5a-reductasa (5a-R) y genes relacionados con los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. Para tal fin, se utilizaron ratas Wistar macho y hembra inyectadas subcutáneamente con diferentes dosis de BPA y se utilizaron técnicas de análisis de expresión génica (qRT-PCR, PCR-arrays) y proteica (western blot e inmunohistoquímica). En el primer y segundo estudio de esta tesis, se analizaron los efectos de la exposición adulta a BPA sobre la expresión intraprostática de las isoenzimas 5a-R (tipo 1, 2 y 3) y aromatasa, enzimas clave en la síntesis de dihidrotestosterona y estradiol, respectivamente, e implicadas en la fisiopatología prostática. Ambas enzimas fueron modificadas por BPA, siendo el descenso en la transcripción de 5a-R1 y 5a-R2 independiente de los niveles de testosterona circulantes. En el tercer estudio, realizado en CPF de ratas adultas y con ayuda de la técnica de PCR-arrays, se demostró que el BPA modifica de una forma sexo-espécifica la expresión de diferentes genes implicados en mecanismos neurótóxicos. El cuarto y quinto estudio mostraron que la exposición perinatal a BPA tiene consecuencias a corto y largo plazo en la expresión de genes relacionados con los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico precorticales. Finalmente en el quinto estudio, también se demostró que dos alternativas recientes del BPA [Bisfenol F (BPF) y Bisfenol S (BPS)] alteran la transcripción de 5a-R y genes relacionados con la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninergica, aunque de diferente forma al BPA. La presente tesis ofrece nuevos datos acerca de las posibles implicaciones del BPA en el desarrollo de patologías prostáticas y mentales, no sólo cuando la exposición a este químico se produce durante el desarrollo y etapa temprana de la vida, sino también durante la edad adulta. Nuestro último estudio cuestiona además el uso de BPF y BPS como alternativas seguras al BPA.