Effect of melatonin on obesity, low-grade inflammation and oxidative stress in diabetic fatty (zdf) rats

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EFFECT OF MELATONIN ON OBESITY, LOW-GRADE INFLAMMATION AND OXIDATIVE STRESS IN DIABETIC FATTY (ZDF) RATS RESUMEN El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2 que incluye la obesidad, la presión arterial elevada, resistencia a la insulina y dislipidemia. Actualmente, supone un problema de salud pública a nivel mundial. Esto provoca una alta morbilidad y mortalidad, así como una enorme carga económica. La búsqueda de fármacos seguros y eficaces que pueden mejorar esta situación ha resultado infructuosa. Varios estudios sugieren que la melatonina, una molécula natural con una alta seguridad toxicológica y de bajo costo, podría ayudar a mejorar la situación. Pero la base científica de sus beneficios sobre la obesidad y sus complicaciones metabólicas, son poco conocidos. Esta neurohormona es producida por la glándula pineal durante la noche, y también a nivel local en muchos otros tejidos. Además de regular los ritmos circadianos, la melatonina y varios de sus metabolitos son eficaces antioxidantes y agentes antiinflamatorios. Numerosos estudios han demostrado que la administración de melatonina en roedores reduce el exceso de peso asociado a diferentes condiciones experimentales o deficiencias fisiológicas (como el envejecimiento). Nuestro grupo ha demostrado que la melatonina mejora el sobrepeso y la dislipidemia en ratas ZDF jóvenes. También reduce la ganancia de peso corporal sin afectar a la ingesta de alimentos. La melatonina puede ejercer su efecto antihiperglucémico ya sea por mejora de la acción de la insulina, por mejora de la secreción de insulina, o ambos. Nuestro grupo también mostró que la melatonina oral se acompaña de una disminución de hiperinsulinemia, que se refleja en la mejora de la resistencia a la insulina, como se evidencia por un índice HOMA - IR inferior. Por otra parte, el tejido adiposo ha mostrado un papel principal en el desarrollo de la enfermedad metabólica, y la diferencia entre los adipocitos blancos, pardos y beige se ha convertido en una clave importante para la investigación. La disfunción mitocondrial y de retículo endoplásmico vista en el síndrome metabólico se correlaciona con la inflamación crónica, que conecta el desequilibrio con el tejido adiposo. Por todo ello, este trabajo relaciona el papel de la melatonina en el síndrome metabólico centrándose en sus efectos en la obesidad, resistencia a la insulina y la inflamación. El objetivo inicial fue evaluar la influencia de la melatonina en la inflamación de bajo grado y en los depósitos de tejido adiposo, tanto a nivel local como a nivel mitocondrial. Esto incluye los mecanismos moleculares por los que la melatonina mejora el sobrepeso en un modelo animal de la obesidad y la diabetes, la rata ZDF, con el fin de explorar su aplicación potencial en el tratamiento de la obesidad humana. Se analizaron en primer lugar varios marcadores plasmáticos de inflamación de bajo grado, como son la IL-6, el TNF-¿ y la CRP, así como el estrés oxidativo a nivel plasmático mediante un análisis de la lipoperoxidación. Estos primeros resultados mostraron un efecto positivo ejercido a nivel de la inflamación y el estrés oxidativo crónico, sin afectar negativamente a la situación fisiológica. En la siguiente fase de nuestro estudio, mediante la observación de los depósitos de tejido adiposo en ratas obesas (y concretamente la zona inguinal), se encontró que sólo aquellas ratas tratadas con melatonina tenían un tipo de tejido adiposo diferente, el beige. Se realizó un estudio profundo a nivel morfológico y una comparación con los tejidos obtenidos a partir del mismo depósito en el control y los animales tratados. La segunda evidencia llamativa fue reportada por la microscopía óptica (tinción H&E), que nos permitió identificar estos grumos de tejido adiposo beige dentro de zonas típicas de tejido adiposo blanco. El análisis detallado de cada almohadilla de grasa de forma individual, junto con los recientes hallazgos de otros grupos, indicaba que estábamos ante un depósito de grasa especial, con características similares al tejido adiposo pardo clásico. Por ello, llevamos a cabo una detallada comparación con el tejido adiposo blanco en el que se encontraba, para caracterizarlo a nivel bioenergético y funcional. Con ello, pudimos comprobar que el tejido adiposo beige tiene la capacidad de aumentar su actividad termogénica y su capacidad mitocondrial. Además, la melatonina resultó ser altamente efectiva estimulando estas actividades. En conclusión, el tratamiento oral con melatonina atenúa la inflamación de bajo grado y el estrés oxidativo, presente en un modelo experimental de diabetes tipo 2, la rata ZDF. Esto contribuye a apoyar el concepto de que la melatonina puede ser útil para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. Además, la melatonina se comporta como un inductor del ¿browning¿ con propiedades termogénicas. Estas observaciones, junto a su alta seguridad farmacológica, hacen de la melatonina una herramienta potencialmente útil para una terapia independiente o complementaria para la obesidad. Por ello, los resultados presentados en esta tesis representan el comienzo de una nueva estrategia de lucha contra la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, donde la melatonina es la columna vertebral de todas las mejoras observadas. ¿ Schaefer M, Hardeland R. The melatonin metabolite N¿acetyl¿5¿methoxykynuramine is a potent singlet oxygen scavenger. J Pineal Res 2009; 46:49¿52 ¿ Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A. The circadian melatonin rhythm and its modulation: possible impact on hypertension. J Hypertens Suppl 2009; 27:17-20 ¿ Korkmaz A, Topal T, Tan DX, et al. Role of melatonin in metabolic regulation. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10:261¿27 ¿ Prunet-Marcassus B, Desbazeille M, Bros A, et al.Melatonin reduces body weight gain in Sprague Dawley rats with diet¿induced obesity. Endoc 2003; 144:5347¿5352 ¿ Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, et al. Obesity and metabolic syndrome: association with chronodisruption, sleep deprivation, and melatonin suppression. Ann Med 2012; 44(6): 564-577 ¿ Rasmussen DD, Boldt BM, Wilkinson CW et al. Daily melatonin administration at middle age suppresses male rat visceral fat, plasma leptin, and plasma insulin to youthful levels. Endocrinology 1999; 140:1009-1012 ¿ Stefulj J, Hortner M, Ghosh M et al. Gene expression of the key enzymes of melatonin synthesis in extrapineal tissues of the rat. J Pineal Res 2001; 30:243¿247