Bases genéticas y moleculares de la esclerosis múltiple

Resumen

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica y multifactorial del Sistema Nervioso Central (SNC), que cursa principalmente con desmielinización neuronal. Presenta una incidencia de 4 por cada 100.000 personas y más de 40.000 casos en España. Se cree que la susceptibilidad a padecer EM se debe a la combinación de factores genéticos y medioambientales. La mayor contribución genética a la predisposición a EM se encuentra en el locus que contiene el HLA o Moléculas de Histocompatibilidad. Desde hace algún tiempo, otro tipo de estudios llamado GWAS, y que se basan en el escaneo de miles de variantes por todo el genoma sin hipótesis previa, han descubierto nuevos loci asociados a susceptibilidad a padecer EM, pero no realizan ningún acercamiento funcional. Un locus que ha sido asociado recientemente y que presenta un gran interés es el 1p22, en el cromosoma 1. En esta investigación nos marcamos los objetivos de validar la asociación de este locus con la EM y determinar la/s variante/s causal/es de ese efecto. De igual modo, nos propusimos investigar el efecto de esa/s variante/s en el locus y, de este modo, resolver y analizar la función que juega/n esta/s variante/s en la patología de la enfermedad. Los resultados obtenidos en esta investigación nos muestran la caracterización de dos variantes causales, SNP rs11581176 y rs11804321. Éstas se localizan en el último intrón de EVI5, en regiones reguladoras, y presentan resistencia a digestión por DNasa I y unión a factores de transcripción. Se encuentran aisladas del promotor de EVI5, se acercan espacialmente al promotor de GFI1 y muestran un efecto regulador sobre la expresión de este último. Gfi1 está implicado principalmente en hematopoyesis e inflamación, ambas vías afectadas en EM, por lo que parece que estas variantes pueden estar implicadas en la desregulación de estas vías y, por lo tanto, de inducir predisposición a padecer la enfermedad. Experimentos de silenciamiento génico de GFI1 en líneas celulares humanas demostraron la desregulación de la transcripción de genes implicados en procesos de inflamación y apoptosis, y que suelen estar afectados en EM, si bien apoyando los estudios genéticos que implican a las variantes reguladoras rs11581176 y rs11804321 en la susceptibilidad del locus a la enfermedad.