Nuevos piridofanos simetricos con actividad antiproliferativa y leishmanicida

Zusammenfassung

La búsqueda de fármacos constituye una de las prioridades de la investigación en biomedicina, debido al reto que nos encontramos ante la inespecificidad, toxicidad, elevado coste y la resistencia a los fármacos disponibles frente a enfermedades como cáncer e infecciones parasitarias. El cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por el crecimiento anómalo y descontrolado de las células. Frecuentemente, las células cancerosas presentan alteraciones a nivel del metabolismo fosfolipídico. Colina quinasa (ChoK) es una enzima clave en la síntesis de fosfolípidos, que constituyen los componentes esenciales de la membrana celular. Uno de los miembros de la familia, colina quinasa ¿ (ChoK¿) está implicada en la regulación de la proliferación celular, transformación oncogénica y carcinogénesis, por lo que esta enzima ha sido considerada como una potencial diana para el desarrollo de nuevos fármacos frente al cáncer. La leishmaniasis es una enfermedad tropical producida por unas 20 especies del parásito protozoo Leishmania. Sin un tratamiento adecuado, la leishmaniasis visceral puede ser mortal, de modo que cada año mueren más de 50 mil personas, y se calcula que hay unos 350 millones en riesgo de padecer la enfermedad. De ahí la necesidad de encontrar un tratamiento eficaz y de bajo coste, al que puedan acceder todas las personas de las regiones endémicas. El principal objetivo de esta tesis es el diseño y síntesis de nuevos compuestos de bispiridinio simétricos y el estudio de sus actividades biológicas: su capacidad antiproliferativa en células tumorales y su actividad leishmanicida. Se han diseñando, sintetizado y caracterizado 19 compuestos finales, englobados en dos familias: 1. Compuestos bispiridínicos acíclicos. 2. Ciclofanos bispiridínicos. Todos los compuestos bispiridínicos acíclicos presentan actividad antiproliferativa frente a las líneas de adenocarcinoma de mama humano SKBR-3 y MCF-7, con unos valores de CI50 entre 1 y 10 ¿M. Además, todos ellos inhiben a la ChoK humana mediante un mecanismo de inhibición mixto predominantemente competitivo. Los 19 compuestos bispiridínicos finales sintetizados presentan actividad frente a formas promastigotas y formas amastigotas intracelulares de los protozoos parásitos Leishmania donovani y Leishmania major. La actividad leishmanicida de los compuestos bispiridínicos cíclicos y acíclicos es independiente de las enzimas de Leishmania etanolamina quinasa y colina/etanolamina quinasa. El compuesto acíclico VGP-106 entra en Leishmania mediante un proceso de difusión pasiva. Una vez dentro, se acumula en la mitocondria provocando un aumento de la misma y alterando el potencial de membrana mitocondrial. Además, produce un aumento de los niveles de calcio intracelular y de las especies reactivas de oxígeno mitocondriales. Como consecuencia, el compuesto provoca la muerte del parásito por necrosis. El compuesto VGP-318 es el más activo de la serie de los ciclopiridofanos frente a formas promastigotes y amastigotes de Leishmania major. El compuesto actúa a nivel mitocondrial provocando una despolarización de la membrana mitocondrial y una disminución de los niveles de ATP del parásito.