Systemic sclerosis and the genetic continuum

Resumen

La esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad heterogénea y compleja con componente genético y ambiental que se caracteriza principalmente por tres vías patológicas: daño vascular, respuesta inmune alterada y una extensa fibrosis de la piel y los órganos internos que conduce en última instancia a la muerte del paciente.La SSc presenta dos subtipos principales: el subtipo limitado cutáneo (lcSSc) y el subtipo limitado difuso (dcSSc); y dos auto-anticuerpos principales: auto-anticuerpos anti-DNA topoisomerasa I (ATA) y anti-centrómero (ACA). Antes de la realización de esta tesis, tan solo unos pocos loci se habían descrito como factores de susceptibilidad para SSc. Para ganar un mayor conocimiento de la genética de la SSc hemos realizado un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) en 2,771 pacientes de SSc y 5,706 controles. El abanico de acercamientos utilizados incluyen el meticuloso análisis de todas las señales a nivel de GWAS y a nivel sugestivo, el análisis de los principales subfenotipos de la SSc y el pan-meta-análisis de datos de GWAS de SSc y el lupus eritematoso sistémico, todos ellos seguidos por las correspondientes fases de replicación en cohortes de seguimiento independientes incluyendo otros 3,237 pacientes de SSc y 6,097 controles sanos. Gracias a esto hemos sido capaces de identificar 13 nuevos loci de susceptibilidad a la SSc ATG5, CD247, CSK, IKZF1, IRF8, JAZF1, KIAA0319L, NFKB1, NOTCH4, PSD3, PXK, SAMD9L y SOX5. De estos nuevos loci de susceptibilidad, la mayoría representan funciones en diferentes compartimentos del sistema inmune como la biología de las células T (CD247 y CSK), la biología de las células B (IKZF1), la autofagia (ATG5), la inflamación (PXK y NFKB1) y la respuesta inmune innata (IRF8), pero aún más importante hemos descrito los dos primeros loci de susceptibilidad en los que encontramos genes involucrados en una de las tres principales vías patogénicas de la SSc: el depósito de colágeno y la fibrosis (NOTCH4 y SOX5). Adicionalmente, a través de la imputación de la imputación de los alelos clásicos del HLA y sus posiciones aminoacidicas polimórficas usando datos de GWAS, hemos refinado la históricamente conocida asociación de esta región. Hemos sido capaces de definir un conjunto de siete aminoácidos en las moléculas HLA-DRß1 y HLA-DPß1 que explican casi toda la asociación observada en la región HLA con la SSc y confinarla a los subgrupos ACA y ATA positivos. Gracias al meticuloso análisis de estas variantes hemos ganado un mayor conocimiento de a que compartimento pertenece cada asociación de cada uno de los factores genéticos de susceptibilidad. Utilizando estos datos hemos aprendido que los subgrupos positivos para los auto-anticuerpos (ACA y ATA) son entidades más homogéneas genéticamente que los grupos clasificados bajo características clínicas (SSc, lcSSc y dcSSc). Como una generalización de los descubrimientos presentados en esta tesis proponemos que los individuos son una combinación de una multitud de continuos fenotípicos observables, los cuales pueden ser subdivididos en muchos otros continuos biológicos, los cuales, a su vez, son el producto de la interacción entre el continuo genético de los loci involucrados y los factores ambientales. Así, los individuos agrupados bajo criterios de clasificación basados en fenotipos biológicos tenderán a ser más homogéneos genéticamente que aquellos agrupados bajo criterios de clasificación clínica.