Marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad de los fármacos utilizados en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Resumen

TÍTULO Marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad de los fármacos utilizados en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. INTRODUCCIÓN Actualmente el cáncer de pulmón es un serio problema sanitario ya que es la principal causa de muerte relacionada con cáncer en el mundo. Es el tumor más frecuentemente diagnosticado, después del cáncer de próstata y el de mama. La incidencia es aproximadamente del 14% en ambos géneros, estimándose 117.920 y 106.470 nuevos casos en hombres y mujeres, respectivamente. Es un tumor cuya letalidad es muy elevada, siendo responsable del 27% de todas las muertes por cáncer. Según las últimas estadísticas de cáncer, se espera que más de 224.390 nuevos casos y 158.080 muertes se produzcan en los Estados Unidos en 2016. Existen dos tipos principales de cáncer de pulmón: El carcinoma de células pequeñas o microcícito, (≈20%; SCLC, por sus siglas en inglés Small Cell Lung Cancer) y carcinoma no microcítico (≈80%; NSCLC, por sus siglas en inglés Non-Small Cell Lung Cancer). El NSCLC presenta diferentes subtipos: carcinoma escamoso/epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes. El tratamiento estándar para el NSCLC en estadio temprano es la cirugía. Antes de someterse a cirugía, los pacientes suelen ser tratados con quimioterapia basada en platino para reducir el tamaño o la extensión del cáncer, lo que facilita el procedimiento y el éxito de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante). Después de la cirugía, los pacientes con alto riesgo de recurrencia son tratados con quimioterapia basada en platino para maximizar la efectividad de la cirugía (quimioterapia adyuvante). La quimioterapia basada en platino sigue siendo el tratamiento de elección para el NSCLC en estadio avanzado. Este tratamiento se administra en pacientes sin mutaciones en EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) o translocaciones en ALK (cinasa del linfoma anaplásico) y en segunda línea en pacientes con EGFR mutado o ALK translocado. Los agentes anti-microtúbulos (taxanos y alcaloides de la vinca), agentes antifolato (pemetrexed), o antagonistas de pirimidinas (gemcitabina) se dan generalmente en combinación con cisplatino o carboplatino. Aunque la quimioterapia basada en platino mejora la supervivencia en comparación con el mejor tratamiento de soporte, la tasa de respuesta global es de aproximadamente 13-47.2%. En estadio precoz, la supervivencia libre de progresión y supervivencia global son alrededor de 46-75 meses y 21-48 meses, respectivamente. Además, más del 75% de los pacientes están vivos cinco años después del diagnóstico. Sin embargo, este porcentaje se reduce bruscamente en estadio avanzado, siendo la tasa de supervivencia a cinco años del 16%. La mediana de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global también son bajas, con 4.3-7.9 meses y 10.4-24.3 meses respectivamente. Además, es un tratamiento muy agresivo con efectos secundarios graves de acuerdo con los criterios comunes de terminología para los eventos adversos (CTCAE) versión 4, tales como astenia (44,0%), toxicidad gastrointestinal (33,3%), toxicidad hematológica (67,1%), neurotoxicidad (69,9%) y nefrotoxicidad (20-30%). Factores genéticos como polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) han demostrado estar asociados con diferencias interindividuales en la respuesta y la supervivencia en pacientes con NSCLC. Del mismo modo, el perfil de toxicidad varía de persona a persona y varios estudios han descrito que estas diferencias entre individuos pueden deberse a factores genéticos. Los antineoplásicos de platino, especialmente cisplatino y carboplatino, son complejos de metales pesados que ejercen sus efectos antiproliferativos mediante la inducción de daño en el ADN. Polimorfismos en genes implicados en la reparación del ADN y otros, tales como las vías PI3K/PTEN/AKT y TGF-β han demostrado estar asociados con la respuesta, la supervivencia y la toxicidad en pacientes con NSCLC tratados con quimioterapia basada en platino. Otros procesos celulares, como la metilación del ADN y la proliferación han mostrado tener influencia sobre con el resultado clínico de los regímenes de quimioterapia basada en platinos a través del metabolismo del folato y la señalización de citoquinas. HIPÓTESIS "Ciertos marcadores genéticos pueden predecir la respuesta y toxicidad del tratamiento con quimioterapia basada en platino en pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico". OBJETIVOS Objetivo principal Evaluar la influencia de los marcadores genéticos como marcadores pronósticos y predictivos en pacientes diagnosticados con NSCLC y tratados con quimioterapia basada en platino. Objetivos específicos • Determinar la presencia de polimorfismos en genes implicados en la respuesta y la toxicidad en pacientes con NSCLC tratados con quimioterapia basada en platino. • Evaluar la respuesta al tratamiento con quimioterapia basada en platino en pacientes diagnosticados con NSCLC. • Evaluar la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en pacientes diagnosticados con NSCLC tratados con quimioterapia basada en platino. • Evaluar el perfil de toxicidad en los pacientes diagnosticados de NSCLC tratados con quimioterapia basada en platino. • Evaluar la influencia de marcadores genéticos en la eficacia del tratamiento. • Evaluar la influencia de los marcadores genéticos en la toxicidad del tratamiento. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio ambispectivo de cohortes, incluyendo 141 pacientes con NSCLC. Se analizaron los siguientes polimorfismos: ERCC1 C118T (rs11615), ERCC1 C8092A (rs3212986), ERCC2 Lys751Gln (rs13181), ERCC2 Asp312Asn (rs1799793), ERCC2 (rs50872), ERCC2 (rs238416), ERCC5 His46His (rs1047768), ERCC5 Asp1104His (rs17655), XRCC1 Arg194Trp (rs1799782), XRCC1 Gln399Arg (rs25487), MDM2 (rs1470383), MDM2 (rs1690924), ABCB1 C3435T (rs1045642), ABCB1 C1236T (rs1128503), ABCB1 Ala893Ser/Thr (rs2032582), MTHFR A1298C (rs1801131), MTHFR C677T (rs1801133), MTR (rs1805087), SLC19A1 Arg27His (rs1051266), IL1B (rs12621220), IL1B (rs1143623), IL1B (rs16944), IL1B (rs1143627), IL6 (rs1800795), IL16 (rs7170924). Se evaluó el efecto de estos polimorfismos sobre la respuesta, supervivencia y toxicidad de la quimioterapia basada en platinos. Los polimorfismos se analizaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real con sondas TaqMan, secuenciación y PCR con análisis de los fragmentos de restricción de ADN de longitud polimórfica (PCR-RFLP). RESULTADOS Los pacientes con el genotipo GG para ERCC1 C8092A (p=0.0268, OR=2.50; IC95% =1.12-5.69) y el genotipo GG para XRCC1 Gln399Arg-GG (p=0.0161; OR=2.99; IC95%=1.26-7.62) mostraron una significativa mayor tasa de respuesta global a la quimioterapia basada en platinos (Tabla 1). El análisis de supervivencia de Cox reveló que los pacientes que portaban el genotipo GG para MDM2 rs1690924 (p=0.0345; HR=1.99; IC95%=1.05-3.80) presentaron mayor riesgo de muerte (Tabla 2). Por otra parte, los portadores del alelo A para IL1B rs16944 (p=0.0141; HR=1.68; CI95%=1.11-2.54), el alelo A para MTR rs1805087 (p=0.0016; HR=12.19; CI95%=2.57-57.71), el genotipo AA para SLC19A1 Arg27His (p=0.0116; HR=1.75; CI95%=1.13-2.70) mostraron mayor riesgo de progresión (Tabla 3). No se encontró influencia de los polimorfismos ERCC1 C118T, ERCC2 Lys751Gln, ERCC2 Asp312Asn, ERCC2 rs50872, ERCC2 rs238416, ERCC5 Asp1104His, ERCC5 His46His, XRCC1 Arg194Trp, MDM2 rs1470383, ABCB1 C3435T, ABCB1 C1236T, ABCB1 Ala893Ser/Thr, MTHFR A1298C, MTHFR C677T, IL1B rs12621220, IL1B rs1143623, IL1B rs1143627, IL6 rs1800795, IL16 rs7170924 sobre los resultados clínicos de la quimioterapia basada en platinos. Tabla 1. Influencia de las características clínicas y polimorfismos genéticos sobre la respuesta. Respuesta OR (CI95%) p-value Cirugía (Sí) 25.38 (4.94-467.06) 0.0021 ERCC1 C8092A-GG 2.50 (1.12-5.69) 0.0268 XRCC1 Gln399Arg-GG 2.99 (1.26-7.62) 0.0161 OR: odds ratio; CI95%: 95% intervalo de confianza. Tabla 2. Influencia de las características clínicas y polimorfismos genéticos sobre la supervivencia global. Supervivencia Global HR (CI95%) p-value Género (Varón) 3.21 (1.72-6.00) 0.0003 Histología (Adenocarcinoma) 2.21 (1.17-4.15) 0.0142 Agentes de quimioterapia (Gemcitabina y Pemetrexed) 2.35 (1.36-4.08) 0.0023 Cirugía (No) 5.93 (2.79-12.59) <0.001 MDM2 rs1690924-GG 1.99 (1.05-3.80) 0.0345 HR: hazard ratio; CI95%: 95% intervalo de confianza. Tabla 3. Influencia de las características clínicas y polimorfismos genéticos sobre la supervivencia libre de enfermedad. Supervivencia libre de enfermedad HR (CI95%) p-value Cirugía (No) 11.99 (5.83-24.66) <0.001 Radioterapia (No) 3.06 (1.88-4.97) <0.001 IL1B rs16944-A alelo 1.68 (1.11-2.54) 0.0141 MTR rs1805087-A alelo 12.19 (2.57-57.71) 0.0016 SLC19A1 Arg27His-AA 1.75 (1.13-2.70) 0.0116 HR: hazard ratio; CI95%: 95% intervalo de confianza. Los pacientes con el alelo T para ERCC1 C118T (p=0.00345; RR=26.05; 95% CI=4.33-515.77) y el genotipo CC para ERCC2 rs50872 (p=0.00291; RR=4.06; 95% CI=1.66-10.65) tenían un riesgo más alto de presentar toxicidad general a la quimioterapia basada en platino (Tabla 4). El alelo G de ERCC2 Asp312Asn, el genotipo TT de ABCB1 C1236T y los genotipos CT/TT de IL1B rs12621220 confieren un mayor riesgo de presentar múltiples reacciones adversas (Tabla 5). El análisis de subtipos de toxicidad también reveló que el genotipo CC para ERCC2 rs50872 (p=0.01562; OR=3.23; 95% CI=1.29-8.82) y el alelo T para IL16 rs7170924 (p=0.01007; OR=3.19; 95% CI=1.35-7.97) se asociaron con toxicidad hematológica grado 3-4 (Tabla 6). No se encontró asociación de los polimorfismos ERCC1 C8092A, ERCC2 Lys751Gln, ERCC5 Asp1104His, XRCC1 Arg194Trp, MDM2 rs1690924, ABCB1 C3435T, ABCB1 Ala893Ser/Thr, MTHFR A1298C, MTHFR C677T, IL1B rs1143623, IL1B rs16944 y IL1B rs1143627 con la toxicidad de la quimioterapia basada en platinos. Tabla 4 Influencia de las características clínicas y polimorfismos genéticos sobre la toxicidad general. Toxicidad General OR (CI95%) p-value Agentes de quimioterapia Gemcitabina (Referencia) Paclitaxel 0.13 (0.02-0.52) 0.00587 Pemetrexed 0.10 (0.02-0.38) 0.00147 Vinorelbina 0.27 (0.07-0.91) 0.04098 Historia personal de cáncer (No) 11.57 (2.09-217.62) 0.02245 ERCC1 C118T-CT/TT 26.05 (4.33-515.77) 0.00345 ERCC2 rs50872-CC 4.06 (1.66-10.65) 0.00291 OR: odds ratio; CI95%: 95% intervalo de confianza. Tabla 5. Influencia de los polimorfismos genéticos sobre el número de reacciones adversas. Número de reacciones adversas OR (CI95%) p-value >1 reacción adversa ERCC2 Asp312Asn AA 0.23 (0.07-0.71) 0.01140 (Referencia) AG GG 0.31 (0.13-0.73) 0.00891 IL1B rs12621220-CT/TT 3.37 (1.55-7.69) 0.00280 >2 reacciones adversas ERCC2 Asp312Asn-AG/GG 5.92 (1.52-40.18) 0.02604 ABCB1 C1236T-TT 4.35 (1.67-11.76) 0.00284 OR: odds ratio; CI95%: 95% intervalo de confianza. Tabla 6. Influencia de las características clínicas y polimorfismos genéticos sobre la toxicidad hematológica. Toxicidad Hematológica OR (CI95%) p-value Agentes de quimioterapia Gemcitabina (Referencia) Paclitaxel 0.15 (0.03, 0.54) 0.00559 Pemetrexed 0.11 (0.02, 0.42) 0.00218 Vinorelbina 0.36 (0.11, 1.10) 0.07525 ERCC2 rs50872-CC 3.23 (1.29, 8.82) 0.01562 IL16 rs7170924-GT/TT 3.19 (1.36, 7.97) 0.01007 OR: odds ratio; CI95%: 95% intervalo de confianza. CONCLUSIONES I. Los genotipos GG para ERCC1 C8092A y XRCC1 Gln399Arg se asociaron con una mejor tasa de respuesta global en pacientes con NSCLC. II. Pacientes con NSCLC que portan el genotipo GG para MDM2 rs1690924 estaban en mayor riesgo de muerte. III. Los alelos A para IL1B rs1694 y MTR rs1805087 y el genotipo AA para SLC19A1 Arg27His se asociaron con mayor riesgo de progresión en NSCLC. IV. No se encontró asociación en nuestros pacientes entre ERCC1 C118T, ERCC2 Lys751Gln, ERCC2 Asp312Asn, ERCC2 rs50872, ERCC2 rs238416, ERCC5 Asp1104His, ERCC5 His46His, XRCC1 Arg194Trp, MDM2 rs1470383, ABCB1 C3435T, ABCB1 C1236T, ABCB1 Ala893Ser/Thr, MTHFR A1298C, MTHFR C677T, IL1B rs12621220, IL1B rs1143623, IL1B rs1143627, IL6 rs1800795, IL16 rs7170924 y los resultados clínicos de la quimioterapia basada en platino. V. Los pacientes con el alelo T para ERCC1 C118T y el genotipo CC para ERCC2 rs50872 tenían mayor riesgo de toxicidad general para la quimioterapia basada en platinos. VI. El alelo G para ERCC2 Asp312Asn, el genotipo GG para ABCB1 C1236T y los genotipos CT/TT para IL1B rs12621220 confirieron un mayor riesgo de presentar múltiples reacciones adversas en NSCLC. VII. El genotipo CC para ERCC2 rs50872 y el alelo T para IL16 rs7170924 se asociaron con toxicidad hematológica grado 3-4 en NSCLC. VIII. No se encontró asociación en nuestros pacientes entre ERCC1 C8092A, ERCC2 Lys751Gln, ERCC5 Asp1104His, XRCC1 Arg194Trp, MDM2 rs1690924, ABCB1 C3435T, ABCB1 Ala893Ser/Thr, MTHFR A1298C, MTHFR C677T, IL1B rs1143623, IL1B rs16944 y IL1B rs1143627 con la toxicidad de la quimioterapia basada en platinos.