Influencia de los receptores kirs sobre la respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina (ifn-peg/rbv) en pacientes con hepatitis C crónica (hcc)

Resumen

INTRODUCCIÓN: La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una enfermedad común que afecta a millones de personas en el mundo. Actualmente el tratamiento más efectivo de la infección crónica es Interferón Pegilado (INF-Peg) más Ribavirina (RBV). La respuesta innata es la primera línea de defensa contra los patógenos, desempeñando un papel clave las células Natural Killer (NK), ya que reconocen y lisan las células infectadas y a su vez producen citoquinas inflamatorias (como IFN-¿, TNF-¿) capaces de inhibir la replicación de patógenos virales y activar la respuesta inmunitaria adaptativa. Las células NK poseen una variedad de receptores cuya función es el reconocimiento e interacción con moléculas de clase I del MHC, también conocidas como moléculas HLA clase I. El presente trabajo se centra en los receptores KIRs, que al interaccionar con sus ligandos HLA resulta en una inhibición o activación de los mecanismos efectores de las células NK sobre una célula blanco. El INF alfa además de tener un efecto antiviral directo, posee una actividad inmunomoduladora que puede aumentar la respuesta inmune antiviral del paciente (es capaz de aumentar la expresión del antígeno del MHC de clase I). La expresión del MCH clase I en la superficie celular da lugar a que las células diana sean reconocidas por los linfocitos Tc y las células NK, en este último caso a través de los receptores KIRs. Por tanto, variaciones en el genotipo KIR-HLA clase I pueden jugar un papel muy importante en la respuesta al tratamiento con IFN-Peg y RBV en pacientes con hepatitis crónica C (HCC). Hasta la fecha, lo más estudiado ha sido la correlación entre los alelos HLA y el aclaramiento viral espontáneo de la hepatitis aguda C, siendo muchos los alelos HLA encontrados, en especial el DQ*0301 y el DR*11. Pero son escasos los trabajos que relacionan los polimorfismos genéticos KIRs-HLA con la respuesta a la terapia antiviral. Por otro lado, se ha estudiado el tipaje KIRs-HLA en relación con la HCC en varios países y en distintas razas étnicas, pero son pocos los datos en España. Por todo ello, en el presente estudio tratamos de conocer qué tipo de pacientes responderán mejor al tratamiento. HIPÓTESIS: Que existe una asociación positiva o negativa entre determinados genotipos KIRs-HLA y la respuesta al tratamiento antiviral en pacientes con HCC previamente no tratados. OBJETIVOS: PRINCIPAL: valorar la influencia de los factores inmunogenéticos del paciente (KIRs-HLA clase I) en la respuesta al tratamiento con IFN-Peg y RBV mediante un estudio de cohorte retrospectivo. SECUNDARIOS: 1. Analizar los factores de resistencia al tratamiento (virales y no virales) en pacientes con HCC. 2. Estudiar los sinergismos entre moléculas KIRs, HLA e IL-28. METODOLOGÍA Y PACIENTES: - Estudio de cohorte retrospectivo de 428 pacientes de raza blanca, españoles, con HCC, tratados con INF-Peg: 180 µg vía subcutánea una vez a la semana y RBV: entre 800-1200 mg/día según peso y genotipo. - La duración del tratamiento fue de 48 semanas en los pacientes con genotipo 1 ó 4 y 24 semanas en genotipo 2 ó 3. - Los criterios de respuesta fueron los establecidos en la práctica clínica habitual: respuesta virológica sostenida (RVS) RNA-VHC indetectable (<50 UI/ml) a los 6 meses de suspender el tratamiento frente a no-RVS (en este grupo se incluyeron no respondedores, breakthrough y recidivas). - El análisis estadístico consistió en: estadística descriptiva, test Chi2/exacto de Fisher, regresión logística bivariante y multivariante, P corregida de Bonferroni. Se consideró significación estadística P¿0.05. Y se ha empleado el paquete SPSS 15.0. - El estudio histológico (grado de fibrosis y actividad) se ha realizado mediante punción-aspiración con control ecográfico. El tipaje de KIRs y HLA mediante kits específicos. El genotipado de la IL28B mediante un ensayo de discriminación alélica utilizando sondas Taqman. CONCLUSIONES 1) Los factores predictivos de RVS encontrados en nuestra cohorte de pacientes con HCC tratados de forma combinada con IFN-Peg y RBV son los ya conocidos en la práctica clínica habitual: edad ¿40 años, GGT ¿37 U/L, genotipo 2,3 y CV baja (cifras ¿600000 UI/mL). 2) Los factores inmunogenéticos asociados con la RVS fueron el alelo DQB1*0301, la IL28B CC, KIR2DS3(+), KIR2DS4(-) y KIR3DL1(-). Sin embargo únicamente DQB1*0301, IL28B CC y KIR2DS3 se asocian de manera independiente con la RVS ajustando por edad, CV, genotipo y GGT. 3) Existe un sinergismo entre los genes A*0201/IL28B CC, KIR2DS3/IL28B CC y KIR2DS3/A*0201, de forma que su asociación aumenta la probabilidad de respuesta al tratamiento. 4) Aquellos pacientes que presenten IL28B CC, DQB1*0301(+) y KIR2DS3(+) ó IL28B CC, DQB1*0301(+) y KIR2DL3/2DL3-C1C1 ó IL28B CC, A*0201(+) y KIR2DS3(+), responden al tratamiento combinado con INF-Peg y RBV. Por lo tanto podemos concluir que el tratamiento individualizado de pacientes con HCC está cada vez más cercano gracias al estudio de los factores genéticos del hospedador, ya que, como hemos demostrado, la asociación de varios de estos factores genéticos condiciona un sinergismo capaz de incrementar las probabilidades de RVS.